Показания
- первичная гиперхолестеринемия по классификации Фредриксона (тип IIа, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения оказываются недостаточными;
- семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии (например, ЛПНП-аферез), или в случаях, когда подобная терапия недостаточно эффективна;
- гипертриглицеридемия (IV тип по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете;
- для замедления прогрессирования атеросклероза в качестве дополнения к диете у пациентов, которым показана терапия для снижения концентрации общего Хс и ЛПНП;
- первичная профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, инфаркта, нестабильной стенокардии, артериальной реваскуляризации) у взрослых пациентов без клинических признаков ИБС, но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет у мужчин, старше 60 лет у женщин, повышенная концентрация С-реактивного белка (≥2 мг/л) при наличии как минимум одного дополнительного фактора риска, таких как артериальная гипертензия, низкая концентрация ЛПВП, курение, семейный анамнез раннего начала ИБС).
Противопоказания
- повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата;
- заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение активности печеночных трансаминаз, а также любое повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с ВГН;
- тяжелые нарушения функции почек (КК 30 мл/мин);
- миопатия;
- одновременный прием циклоспорина;
- беременность;
- период грудного вскармливания;
- применение у пациентов, предрасположенных к развитию миотоксических осложнений;
- дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (препарат содержит лактозу);
- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
- С осторожностью: наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность, гипотиреоз; личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя; состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина; возраст старше 70 лет; высокий риск развития сахарного диабета; заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства; травмы; тяжелые метаболические, эндокринные или водно-электролитные нарушения; неконтролируемая эпилепсия; расовая принадлежность (монголоидная раса); одновременный прием фибратов.
Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью следует применять препарат пациентам с заболеваниями печени в анамнезе.
Противопоказано применение препарата пациентам с заболеваниями печени в активной фазе, включая стойкое повышение активности печеночных трансаминаз, а также любое повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с ВГН.
Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью следует применять препарат в суточной дозе 10 мг и 20 мг пациентам с почечной недостаточностью.
Противопоказано применение препарата в суточной дозе 10 мг и 20 мг пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК 30 мл/мин).
Применение у детей
Противопоказано применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет.
Применение у пожилых пациентов
С осторожностью следует применять препарат пациентам в возрасте старше 70 лет.
Беременность
Препарат Сувардио® противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания. Женщинам репродуктивного возраста следует применять надежные и адекватные средства контрацепции в период применения препарата.
Поскольку холестерин и продукты биосинтеза холестерина имеют большое значение для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от его применения при беременности. В исследованиях на животных было показано наличие репродуктивной токсичности препарата. В случае диагностирования беременности прием препарата Сувардио® следует немедленно прекратить.
Розувастатин выделяется с грудным молоком у крыс. Данные о выделении розувастатина с грудным молоком у женщин отсутствуют. При необходимости назначения препарата Сувардио® в период лактации необходимо решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Применение и дозы
Препарат принимают внутрь, в любое время суток, независимо от приема пищи. Таблетку следует проглатывать целиком (не разжевывать, не измельчать), запивая водой.
До начала терапии препаратом Сувардио® пациент должен начать соблюдать стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать соблюдать ее в течение всего периода терапии.
Дозу препарата Сувардио® подбирают индивидуально с учетом целевых показателей концентрации холестерина и индивидуального терапевтического ответа на проводимую терапию.
Рекомендуемая начальная доза препарата Сувардио® составляет 10 мг 1 раз/сут как для пациентов, ранее не принимавших статины, так и для пациентов, переведенных на прием данного препарата после терапии другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.
При выборе начальной дозы следует руководствоваться концентрацией холестерина и возможным риском развития сердечно-сосудистых осложнений у данного пациента, а также следует оценить потенциальный риск развития побочных эффектов.
При необходимости через 4 недели можно скорректировать дозу препарата.
Для пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) рекомендуемая начальная доза препарата Сувардио® составляет 5 мг. В остальных случаях коррекция дозы в связи с возрастом не требуется.
Побочные эффекты и передозировка
Побочные эффекты, возникающие на фоне применения розувастатина, как правило, выражены незначительно и проходят самостоятельно. В контролируемых исследованиях менее чем у 4% пациентов, получавших терапию данным препаратом, лечение было прервано по причине развития нежелательных явлений. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, развитие побочных эффектов носит в основном дозозависимый характер.
Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.
Со стороны эндокринной системы: часто - сахарный диабет 2 типа. Частота развития СД на фоне применения розувастатина зависит от наличия или отсутствия таких факторов риска, как концентрация глюкозы натощак >5.6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышение концентрации ТГ в плазме крови, артериальная гипертензия в анамнезе.
Нарушения психики: частота неизвестна - депрессия.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; очень редко - полиневропатия, потеря памяти; частота неизвестна - периферическая невропатия, нарушения сна, включая бессонницу и кошмарные сновидения.
Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - кашель, одышка.
Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, тошнота, боль в области живота; редко - панкреатит, повышение активности печеночных трансаминаз; очень редко - желтуха, гепатит; частота неизвестна - диарея. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы у небольшого числа пациентов наблюдалось дозозависимое повышение активности печеночных трансаминаз. В большинстве случаев эти нарушения имели минимальную выраженность, являлись бессимптомными и проходили самостоятельно.
Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - гематурия. При приеме розувастатина может наблюдаться протеинурия. Изменения содержания белка в моче (от отсутствия до наличия следовых количеств до уровня ++ и выше) наблюдаются менее чем у 1% пациентов, принимающих розувастатин в дозе 10 мг и 20 мг, и примерно у 3%, принимающих препарат в дозе 40 мг. Незначительное изменение количества белка в моче, выраженное в изменении от нулевого уровня или наличия следов до уровня +, наблюдалось при приеме препарата в дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась и самостоятельно проходила в процессе лечения. При анализе данных клинических исследований не выявлена причинная связь между протеинурией и острыми или прогрессирующими заболеваниями почек.
Со стороны половых органов и молочной железы: очень редко - гинекомастия.
Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия; редко - миопатия (включая миозит), рабдомиолиз; очень редко - артралгия; частота неизвестна - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия, нарушения со стороны сухожилий, включая случаи их разрыва. Нежелательные явления со стороны мышечной ткани, такие как миалгия, миопатия (включая миозит и, редко, рабдомиолиз с развитием острой почечной недостаточности или без нее) отмечались у пациентов, получавших розувастатин во всех дозах, чаще - при применении доз 20 мг и выше. Сообщалось о развитии дозозависимого повышения активности КФК у пациентов, получавших розувастатин; в большинстве случаев эти нарушения имели минимальную выраженность, были бессимптомными и проходили самостоятельно. При повышении активности КФК >5 ВГН розувастатин следует отменить.
Со стороны кожных покровов: нечасто - кожный зуд, сыпь, крапивница; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона.
Лабораторные показатели: повышение концентрации глюкозы, билирубина в плазме крови, активности ГГТ, ЩФ.
Прочие: часто - астенический синдром, отеки; нарушение функции щитовидной железы.
При применении некоторых статинов сообщалось о таких побочных явлениях, как сексуальная дисфункция; в единичных случаях развитие интерстициального заболевания легких, особенно у пациентов, получавших терапию статинами в течение длительного времени.
Дети В 52-недельном клиническом исследовании было отмечено увеличение частоты развития выраженного повышения активности КФК в плазме крови (>10 ВГН) и симптомов со стороны мышечной системы после физических нагрузок при применении препарата у детей по сравнению со взрослыми пациентами. Частота развития остальных побочных эффектов была сопоставима с частотой их развития при применении препарата у взрослых пациентов.
Фармакологическое действие и фармакокинетика
Розувастатин является селективным, конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы - фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина. Розувастатин действует на печень, где осуществляется синтез холестерина (Хс) и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Розувастатин увеличивает число рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, которые усиливают захват и катаболизм ЛПНП, и ингибирует синтез печенью липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым количество ЛПНП и ЛПОНП.
Розувастатин снижает концентрацию общего Хс, триглицеридов (ТГ), Хс-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП, ЛПНП, Хс-неЛПВП, аполипопротеина В (АпоВ) и увеличивает концентрацию ЛПВП и аполипопротеина А-1 (АпоА-1) (см. таблицу 1), а также снижает соотношение Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, общий Хс/Хс-ЛПВП и Хс-неЛПВП/Хс-ЛПВП и соотношение АпоВ/АпоА-1.
После начала терапии розувастатином терапевтический эффект появляется в течение одной недели, через 2 недели лечения достигает 90% максимально возможного эффекта. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4 неделе и поддерживается при регулярном приеме препарата.
Клиническая эффективность
Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией, с или без гипертриглицеридемии, вне зависимости от их расовой принадлежности, пола или возраста, в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.
У 80% пациентов с гиперхолестеринемией IIа и IIb типа по классификации Фредриксона (средняя исходная концентрация ЛПНП около 4.8 ммоль/л) при применении розувастатина в дозе 10 мг концентрация ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л.
У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших розувастатин в дозах от 20 до 80 мг по схеме форсированного титрования доз, отмечалась положительная динамика показателей липидного профиля. После титрования суточной дозы до 40 мг/сут (12 недель терапии) концентрация Хс-ЛПНП снизилась на 53%. У 33% пациентов было достигнуто снижение концентрации Хс-ЛПНП менее 3 ммоль/л.
У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших розувастатин в дозах 20 и 40 мг, среднее снижение концентрации ЛПНП составило 22%.
Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении концентрации ТГ и с никотиновой кислотой (более 1 г/сут) в отношении концентрации ЛПВП.
У пациентов с низким риском развития ИБС (риск по Фрамингемской шкале менее 10% за период более 10 лет) со средней концентрацией ЛПНП 4.0 ммоль/л (154.5 мг/дл) и субклиническим атеросклерозом, который оценивался по толщине комплекса "интима-медиа" сонных артерий (ТКИМ), розувастатин в дозе 40 мг/сут значительно замедлял скорость прогрессирования максимальной ТКИМ для 12 сегментов сонной артерии по сравнению с плацебо со скоростью - 0.0145 мм/год (95% доверительный интервал (CI): от -0.0196 до -0.0093, . Дозу 40 мг следует назначать только пациентам с выраженной гиперхолестеринемией и высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Применение у детей
Было проведено многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, в рамках которого проводилась терапия розувастатином в течение 12 недель (176 пациентов, 97 - мужского пола, 79 - женского пола) с последующим 40-недельным открытым периодом титрования дозы розувастатина (173 пациента, 96 - мужского пола и 77 - женского пола). В это исследование включались пациенты в возрасте 10-17 лет (II-V стадия по шкале Таннера), в т.ч. пациенты женского пола с менархе >1 года назад, с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией. Применялся розувастатин в дозе 5 мг, 10 мг или 20 мг или плацебо в течение 12 недель, затем всем пациентам проводилась терапия розувастатином в течение 40 недель (открытая фаза). На фоне применения розувастатина в дозах 5 мг, 10 мг и 20 мг было отмечено снижение концентрации ЛПНП на 38.3%, 44.6%, 50% соответственно по сравнению с 0.7% в группе плацебо. На момент завершения 40-недельной фазы исследования с титрованием дозы до максимальной - 20 мг/сут в зависимости от целевых значений концентрации ЛПНП, 70 пациентов из 173 (40.5%) достигли целевых значений ЛПНП . Через 52 недели лечения в рамках исследования не было отмечено влияния применения розувастатина на рост, массу тела, ИМТ или процессы полового созревания. Численность популяции исследования была недостаточной для выявления редких побочных эффектов.
Кроме того, применение розувастатина изучалось в 2-летнем открытом исследовании с титрованием дозы препарата, в котором приняло участие 198 пациентов детского возраста с семейной гетерозиготной гиперхолестеринемией в возрасте от 6 до 17 лет (88 пациентов мужского пола, 110 - женского пола, II-V стадия по шкале Таннера). Начальная доза розувастатина составляла 5 мг 1 раз/сут. У пациентов в возрасте от 6 до 9 лет (n=64) допускалось титрование дозы до 10 мг/сут, у пациентов в возрасте от 10 до 17 лет (n=134) - до 20 мг/сут. После терапии розувастатином в течение 24 месяцев среднее снижение концентрации ЛПНП в плазме крови, оцененное методом наименьших квадратов, составило -43% (исходная концентрация 236 мг/дл, концентрация к 24 месяцу 133 мг/дл), -45% (исходная концентрация 234 мг/дл, концентрация к 24 месяцу 124 мг/дл) и -35% (исходная концентрация 241 мг/дл, концентрация к 24 месяцу 153 мг/дл) у пациентов в возрасте от 6 до 10 лет, от 10 до 14 лет и от 14 до 18 лет соответственно. Применение розувастатина в дозах 5 мг, 10 мг и 20 мг также позволило достичь статистически значимых различий в средних значениях от исходного уровня следующих показателей: ЛПВП, ТГ, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, ТГ/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП, АпоВ, АпоВ/АпоА-1. Направленность этих изменений соответствовала улучшению показателей липидного обмена, которое сохранялось в течение 2 лет. Не было отмечено влияния применения розувастатина на рост, массу тела, ИМТ или процессы полового созревания детей после 24 месяцев лечения.
Фармакокинетика
Всасывание
Сmах розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 20%.
Распределение
Vd розувастатина составляет приблизительно 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.
Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. После многократного ежедневного приема препарата изменений фармакокинетических параметров не происходит.
Метаболизм
Биотрансформации подвергается ограниченное количество розувастатина (приблизительно 10%). Розувастатин метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза Хс и метаболизма ЛПНП.
Метаболизм розувастатина в незначительной степени связан с изоферментами системы цитохрома Р450. Изофермент CYP2C9 является основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, в то время как изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.
Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-дисметилрозувастатин и лактоновые метаболиты. N-десметилрозувастатин приблизительно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.
Выведение
Приблизительно 90% принимаемой дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин), оставшаяся часть выводится почками. В неизмененном виде почками выводится около 5% введенной дозы препарата. Т1/2 составляет 19 ч, не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21.7%). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс "печеночного" захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина через мембраны. Данный переносчик играет большую роль в выведении розувастатина печенью.
Генетический полиморфизм
Ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы, в т.ч. розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLCO1B1 (ОАТР1В1) с.521СС и ABCG2 (BCRP) с.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) розувастатина в 1.6 и 2.4 раза соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 c.521TT и ABCG2 с.421АА.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Возраст и половая принадлежность не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры розувастатина.
У детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией было проведено 2 фармакокинетических исследования розувастатина (внутрь в виде таблеток), в которые включались пациенты в возрасте 10-17 лет или 6-17 лет (214 пациентов). По результатам исследования было выявлено, что экспозиция розувастатина у детей ниже, чем у взрослых пациентов, либо соответствует показателям, отмечаемым у взрослых. Экспозиция розувастатина была предсказуемой и соответствовала применяемой дозе в течение всего 2-летнего периода исследования.
Фармакологические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы AUC и Сmах розувастатина у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с показателями у представителей европеоидной расы; у пациентов-индусов показано увеличение медианы AUC и Сmах приблизительно в 1.3 раза. При этом анализ показателей фармакокинетики для всей исследуемой популяции не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике препарата среди представителей европеоидной и негроидной рас.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметилрозувастатина существенно не меняется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметилрозувастатина в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, приблизительно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
У пациентов с различной степенью печеночной недостаточности с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено увеличение Т1/2 розувастатина. Однако у 2 пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью было отмечено удлинение Т1/2, приблизительно в 2 раза превышающее аналогичный показатель для пациентов с более низкими показателями по шкале Чайлд-Пью. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.
Особые указания
Через 2-4 недели после начала лечения и/или при повышении дозы препарата необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).
Протеинурия (определялась с использованием тест-полосок), преимущественно канальцевого происхождения, отмечалась у пациентов при применении розувастатина в высоких дозах, но в большинстве случаев была периодической или кратковременной. Показано, что такая протеинурия не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек. Рекомендуется контролировать показатели функции почек во время терапии розувастатином.
При применении препарата Сувардио® во всех дозах и, в особенности при приеме препарата в дозе, превышающей 20 мг, были выявлены миалгия, миопатия и, в редких случаях, рабдомиолиз. Очень редко возникал рабдомиолиз при одновременном приеме эзетимиба и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. В этом случае нельзя исключить фармакологическое взаимодействие препаратов, поэтому совместно препарат Сувардио® и эзетимиб следует применять с осторожностью.
Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения активности КФК, что может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае если активность КФК до начала терапии существенно повышена (в 5 раз выше, чем ВГН), через 5-7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию препаратом Сувардио®, если повторный тест подтверждает исходную активность КФК (выше более чем в 5 раз по сравнению с ВГН).
Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с особой осторожностью назначать пациентам с имеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:
почечная недостаточность;
возраст старше 70 лет.
У таких пациентов следует оценить соотношение риска и возможной пользы терапии и осуществлять клиническое наблюдение на протяжении всего курса терапии.
Рекомендуется проинформировать пациентов о необходимости незамедлительно сообщать врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием или лихорадкой.
У таких пациентов следует обязательно осуществлять контроль активности КФК. Лечение следует прекратить, если активность КФК более чем в 5 раз превышает ВГН или если мышечные симптомы резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт в течение всего дня (даже если активность КФК в 5 раз меньше ВГН). Если после отмены препарата симптомы исчезают и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении препарата или назначении альтернативного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом. Регулярный контроль активности КФК у пациентов при отсутствии симптомов рабдомиолиза нецелесообразен.
Условия хранения и отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Регистрационные данные
Международное непатентованное названиерозувастатин
Форма выпускаТаблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой "RSV 10" на одной стороне
Составрозувастатин кальция (в пересчете на розувастатин) 10 мг
АТХ: C10AA07 Rosuvastatin
Регистрация Лекарственное средство ЛП-003023 Дата регистрации Владелец рег.удостоверения:Сандоз д.д.. Производитель: LEK d.d.Представительство:САНДОЗ
Фармгруппа: Гиполипидемический препарат
Информация предоставлена: Компанией ГЭОТАР -http://www.lsgeotar.ru
