Показания
Симптоматическое лечение деменции альцгеймеровского типа легкой и средней степени.
Противопоказания
Противопоказания
гиперчувствительность (в т.ч. к производным пипередина) и любому из вспомогательных веществ;
детский возраст до 18 лет (ввиду отсутствия клинических данных).
С осторожностью:
Беременность
Опыт применения препарата во время беременности и в период грудного вскармливания отсутствует. Исследования на животных не выявили тератогенный эффект донепезила, однако была установлена пери- и постнатальная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Поэтому препарат Алзепил® не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда лечение абсолютно необходимо.
У крыс донепезил выделяется с молоком. Неизвестно, выделяется ли препарат с грудным молоком, такие исследования не проводились. В случае необходимости приема препарата в период лактации, необходимо решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Применение и дозы
Внутрь, вечером, перед сном.
Взрослые/пожилые пациенты. Лечение начинают с приема 5 мг 1 раз в день и продолжают в течение не менее 4 нед, чтобы достичь Css донепезила и оценить ранний клинический эффект терапии.
Через 1 мес дозу препарата Алзепил® можно повысить до максимально рекомендуемой суточной дозы — 10 мг 1 раз в день. Дозы, превышающие 10 мг/сутки в клинических исследованиях, не изучались.
Лечение следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт в диагностике и лечении деменции Альцгеймеровского типа. Диагноз должен быть основан на принятых рекомендациях, например DSM IV, МКБ 10.
Лечение донепезилом можно начинать только при наличии лиц, ухаживающих за пациентом, способных регулярно следить за приемом препарата.
Поддерживающую терапию можно продолжать до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект, который следует регулярно оценивать. При отсутствии терапевтического эффекта следует рассмотреть возможность отмены лечения.
Нарушение функции почек и печени. Пациенты с нарушением функции почек не нуждаются в изменении схемы лечения, т.к. это состояние не влияет на клиренс донепезила.
В связи с возможным увеличением экспозиции при легком или умеренном нарушении функции печени, повышение дозы следует выполнять с учетом индивидуальной переносимости. Отсутствуют данные о применении препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.
Дети и подростки. Препарат Алзепил® не предназначен для лечения детей и подростков.
Побочные эффекты и передозировка
Побочные эффекты:
Самыми частыми нежелательными явлениями являются диарея, мышечные судороги, утомляемость, тошнота, рвота и бессонница. Сообщалось также о головокружении, головной боли, болевых ощущениях, несчастных случаях и простудах. В большинстве случаев эти явления проходят и не требуют прекращения введения препарата. В зависимости от частоты побочные эффекты определяются следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 — ≤1/10); нечасто (≥1/1000 — ≤1/100); редко (≥1/10000 — ≤1/1000); очень редко (≤1/10000) или наблюдаемые с неизвестной частотой (невозможно оценить по имеющимся данным).
Инфекции и паразитарные заболевания: часто — насморк.
Со стороны обмена веществ и питания: часто — анорексия.
Нарушения психики: часто — галлюцинации, возбуждение , агрессивное поведение, ненормальные сновидения, кошмарные сновидения.
Со стороны нервной системы: часто — обмороки, головокружение, бессонница; нечасто — судорожные припадки, редко — экстрапирамидные симптомы; очень редко — злокачественный нейролептический синдром.
Со стороны сердца: нечасто — брадикардия; редко — синоатриальная блокада, AV блокада.
Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота; часто — рвота, диспепсия; нечасто — кровотечение из ЖКТ, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — нарушение функции печени, в т.ч. гепатит.
Со стороны кожи и подкожной ткани: часто — сыпь, кожный зуд.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — мышечные спазмы; очень редко — рабдомиолиз.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — недержание мочи.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — головная боль; часто — утомляемость, боль.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: нечасто — незначительное повышение концентрации мышечной креатинкиназы в сыворотке крови.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто — несчастный случай.
Передозировка:
По существующим оценкам, медиана летальной дозы донепезила гидрохлорида после однократного приема внутрь у мышей и крыс равна соответственно 45 и 32 мг/кг, что примерно в 225 и 160 раз выше максимальной рекомендованной для человека дозы 10 мг/кг/сут. У животных наблюдались дозозависимые признаки стимуляции холинергической системы, к числу которых относились снижение спонтанной подвижности, положение тела ничком, пошатывающаяся походка, слезотечение, клонические судороги, угнетение дыхания, слюнотечение, миоз, фасцикуляции и снижение температуры поверхности тела.
Симптомы: передозировка ингибиторов холинэстеразы может привести к холинергическому кризу, характеризующемуся сильной тошнотой, рвотой, слюнотечением, потоотделением, брадикардией, гипотензией, угнетением дыхания, коллапсом и судорогами. Может усилиться мышечная слабость, что может привести к смерти при поражении дыхательных мышц.
Лечение: как и в любом случае передозировки, следует назначать общее поддерживающее лечение. Третичные антихолинергические препараты, например атропин, могут применяться в качестве антидотов при передозировке препарата Алзепил®. Рекомендуется внутривенное введение атропина сульфата в возрастающих дозах до достижения эффекта: сначала вводят 1–2 мг/кг в/в, после чего дополнительные дозы в зависимости от клинического ответа. Атипичные реакции АД и ЧСС были зарегистрированы при введении других холиномиметиков совместно с четвертичными антихолинергическими препаратами, например гликопирролатом. Неизвестно, возможно ли выведение донепезила гидрохлорида и/или его метаболитов при помощи диализа (гемодиализа, перитонеального диализа или гемофильтрации).
Взаимодействие с другими ЛС:
Донепезил и/или продукты его метаболизма не подавляют метаболизм теофиллина, варфарина, циметидина, дигоксина. Одновременный прием дигоксина или циметидина не влияет на метаболизм донепезила.
Исследования in vitro показали, что в метаболизме донепезила принимают участие изоферменты цитохрома Р450 — CYP3А4 и в меньшей степени — CYP2D6.
Кетоконазол и хинидин, являющиеся ингибиторами CYP3A4 и CYP2D6 соответственно, подавляют метаболизм донепезила. Следовательно, эти и другие ингибиторы CYP3A4, такие как итраконазол и эритромицин, и ингибиторы CYP2D6, такие как флуоксетин могут ингибировать метаболизм донепезила. У здоровых добровольцев кетоконазол повышал средние концентрации донепезила примерно на 30%.
Индукторы ферментов, такие как рифампицин, фенитоин, карбамазепин и этанол могут вызвать снижение уровней донепезила. Поскольку степень такого ингибирующего или индуцирующего действия неизвестна, применять подобные средства в сочетании с донепезилом следует с осторожностью.
Донепезил оказывает влияние на действие препаратов, обладающих антихолинергической активностью. Кроме того, при одновременном применении, донепезил может усиливать действие сукцинилхолина, других миорелаксантов или агонистов холинергических рецепторов и бета-адреноблокаторов, оказывающих влияние на проводимость сердца.
Фармакокинетика:
Всасывание. Cmax донепезила в плазме крови после перорального приема достигается примерно через 3–4 ч. Концентрации в плазме и AUC повышаются пропорционально дозе. T1/2 составляет примерно 70 ч и систематическое применение однократных доз приводит к достижению равновесного состояния, которое достигается в течение 3 нед после начала терапии. В равновесном состоянии концентрация донепезила в плазме и соответствующая фармакодинамическая активность незначительно меняются в течение дня. Прием пищи не влияет на всасывание донепезила.
Распределение. Связь с белками плазмы — 95%. О связи с белками плазмы активного метаболита — 6-О-десметилдонепезила — неизвестно.
Распределение донепезила в тканях специально не изучалось. В одном исследовании с участием здоровых мужчин-добровольцев было установлено, что после введения однократной дозы 5 мг меченого 14С-донепезила гидрохлорида, примерно 28% дозы определялось в организме через 240 ч после ведения. Это указывает на то, что донепезил и/или его метаболиты могут сохраняться в организме более 10 дней.
Биотрансформация/выведение. Донепезил выводится почками как в неизменном виде, так и в форме многочисленных метаболитов, образованных ферментами цитохрома Р450, не все из которых идентифицированы. После однократного введения дозы 5 мг меченого 14С-донепезила гидрохлорида концентрация неизменного донепезила в плазме — 30% от принятой дозы, 6-О-десметилдонепезила — 11% (единственный метаболит, обладающий сходной активностью с донепезила гидрохлоридом), донепезил-цис-N-оксида — 9%, 5-О-десметилдонепезила — 7% и глюкуронида конъюгата 5-О-десметилдонепезила — 3 %. Примерно 57% введенной дозы обнаружено в моче (17% в неизменном виде) и 14,5% — в кале, на основании чего был сделан вывод о том, что биотрансформация и выведение почками является первичным путем элиминации. Отсутствуют данные, подтверждающие энтерогепатическую рециркуляцию донепезила и/или его метаболитов.
Особые указания
Эффективность донепезила не установлена у пациентов с тяжелой альцгеймеровской деменцией, другими видами деменции или нарушением памяти (например, при возрастном снижении когнитивных функций).
Алзепил® является ингибитором холинэстеразы, в связи с чем он может усилить сукцинилхолиновую релаксацию мышц во время наркоза.
Сердечно-сосудистые нарушения. Ингибиторы холинэстеразы, в связи с их фармакологическим действием, могут оказывать ваготонические эффекты на частоту сердечного ритма (например вызывать брадикардию).
Возможность такого действия следует особенно учитывать при слабости синусового узла или других нарушений суправентрикулярного проведения в сердце, например, при синоатриальной или атриовентрикулярной блокаде.
Сообщалось об обмороках и судорожных припадках. При обследовании таких пациентов следует учитывать возможность сердечной блокады или длинных пауз в синусовом ритме.
Нарушения функции ЖКТ. Пациенты с повышенным риском развития язв, например имеющие в анамнезе язвенную болезнь или получающие сопутствующее лечение НПВС нуждаются в наблюдении для выявления симптомов язвообразования. Однако клинические испытания донепезила, в сравнении с плацебо, не выявили повышения частоты пептических язв или желудочно-кишечных кровотечений.
Мочеполовая система. Холиномиметики могут вызвать нарушение оттока мочи из мочевого пузыря, однако такие эффекты не наблюдались в клинических испытаниях донепезила.
Неврологические состояния. Считается, что холиномиметики обладают некоторой склонностью к провоцированию генерализованных судорожных припадков. Однако судорожная активность может быть также проявлением болезни Альцгеймера.
Холиномиметики могут усиливать или вызывать экстрапирамидные симптомы.
Злокачественный нейролептический синдром. Злокачественный нейролептический синдром — потенциально опасное для жизни расстройство, которое характеризуется гипертермией (лихорадкой), мышечной ригидностью, расстройствами вегетативной нервной системы, измененным сознанием, повышенными уровнями сывороточной креатининфосфокиназы. Дополнительные симптомы могут включать миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность.
Существуют очень редкие сообщения о развитии злокачественного нейролептического синдрома, связанного с применением донепезила, особенно у пациентов, также получающих сопутствующую терапию антипсихотическими ЛС.
Если у пациента развились признаки и симптомы злокачественного нейролептического синдрома или присутствует необъяснимая высокая температура без дополнительных клинических проявлений, лечение следует прекратить.
Нарушения функции легких. Ингибиторы холинэстеразы, в связи с их фармакологическим действием, следует назначать с осторожностью больным, имеющим в анамнезе астму или обструктивную болезнь легких. Следует избегать одновременного введения препарата Алзепил® и других ингибиторов ацетилхолинэстеразы, а также агонистов или антагонистов холинергической системы.
Тяжелое нарушение функции печени. Отсутствуют данные о применении препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.
Смертность в клинических исследованиях сосудистой деменции. Были проведены три клинических испытания продолжительностью 6 мес с участием пациентов, соответствующих критериям NINDS-AIREN возможной или вероятной сосудистой деменции (СД). Критерии NINDS-AIREN разработаны для выявления пациентов, у которых деменция может быть связана только с сосудистыми причинами, и исключения пациентов с болезнью Альцгеймера.
В первом исследовании частота случаев смерти была 2/198 (1%) в группе, получающей 5 мг донепезила, 5/206 (2,4%) в группе, получающей 10 мг донепезила, и 7/199 (3,5%) в группе плацебо. Во втором исследовании частота случаев смерти была 4/208 (1,9%) в группе, получающей 5 мг донепезила, 3/215 (1,4%) в группе, получающей 10 мг донепезила, и 1/193 (0,5%) в группе плацебо. В третьем исследовании частота случаев смерти была 11/648 (1,7%) в группе, получающей 5 мг донепезила, и 0/326 (0%) в группе плацебо. Частота случаев смерти во всех группах, получающих донепезил, в трех исследованиях СД (1,7%) была численно выше, чем в группе плацебо (1,1), однако это различие не было статистически достоверным.
Большинство случаев смерти пациентов, принимающих донепезила гидрохлорид или плацебо, наступала в результате различных сосудистых нарушений, которые являются ожидаемыми в данной популяции пожилых лиц с сопутствующими поражениями сосудов. Анализ всех серьезных несмертельных и смертельных сосудистых нарушений не выявил различие в частоте их появления в группах, получающих донепезил и плацебо.
В объединенных материалах исследований болезни Альцгеймера (п=4146), а также тех же исследований болезни Альцгеймера с добавлением исследований сосудистой деменции (общее число пациентов 6888) показатели смертности в группах плацебо численно превосходят такие же показатели в группах, получавших донепезила гидрохлорид.
Влияние на способность управлять транспортными средствами:
Донепезил в незначительной или средней мере влияет на способность управления автотранспортом и работы с механизмами. Деменция Альцгеймеровского типа сама может сопровождаться нарушением способности управления автомобилем и использования техники. Вопрос о способности пациента с деменцией Альцгеймеровского типа во время приема донепезила управлять автомобилем или пользоваться сложной техникой должен решить врач после оценки индивидуальной реакции пациента на лечение.
Условия хранения и отпуска из аптек
Условия хранения:При температуре не выше 30 °С, в местах, недоступных для детей.
Отпуск из аптек: По рецепту
Регистрационные данные
Торговое название
Алзепил
Международное непатентованное название:Донепезил
Форма выпуска:Таблетки, покрытые пленочной оболочкой..
Состав:1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: Активное вещество: донепезила гидрохлорида моногидрат 5,21мг, 10,42мг (соответствует донепезила гидрохлориду — 5 или 10 мг)
АТХ:
Регистрация: Лекарственное средство
Фармгруппа: деменции средство леченияВладелец рег.удостоверения: Производитель:ЭГИС ЗАО Фармацевтический завод (Венгрия).
Информация предоставлена:
