Показания
местно-распространенный или метастатический рак молочной железы у пациентов, получавших ранее не менее одного режима химиотерапии по поводу распространенного заболевания. Предшествующая терапия должна включать антрациклины и таксаны в адьювантном режиме или в условиях метастатической формы заболевания за исключением тех пациентов, которым не могли назначаться данные препараты;
неоперабельная липосаркома у пациентов, получавших ранее химиотерапию антрациклинами по поводу распространенного или метастатического заболевания (за исключением тех пациентов, которым не могли назначаться данные препараты).
Противопоказания
беременность;
период грудного вскармливания;
возраст до 18 лет;
повышенная чувствительность к эрибулину или какому-либо из вспомогательных веществ.
С осторожностью следует назначать препарат при синдроме врожденного удлинения интервала QT; заболеваниях сердца (сердечная недостаточность, брадиаритмия); электролитном дисбалансе (например, гипокалиемия, гипомагниемия); одновременном приеме лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (в т.ч. антиаритмических IA и III классов); одновременном приеме лекарственных средств, обладающих узким терапевтическим диапазоном и метаболизирующихся преимущественно изоферментом СYP3А4 (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"); при тяжелой печеночной недостаточности и нарушении функции печени, связанном с циррозом (применение препарата у данной группы пациентов не изучалось); почечной недостаточности средней и тяжелой степени (см. раздел "Режим дозирования").
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Данных о применении препарата Халавен® у беременных нет. В доклинических исследованиях эрибулин оказывал эмбриотоксическое, фетотоксическое и тератогенное действие. Халавен® не следует применять при беременности.
Женщины фертильного возраста должны быть проинформированы о необходимости предохранения от беременности при использовании ими или их партнерами препарата Халавен®, а также об обязательном применении эффективных методов контрацепции в период лечения препаратом Халавен® и в течение 3 месяцев после его завершения.
Лактация
Данных о проникновении эрибулина или его метаболитов в грудное молоко человека или животных нет. Поскольку риск для новорожденных и грудных детей не может быть исключен, Халавен® не следует применять в период грудного вскармливания.
Фертильность
В доклинических исследованиях наблюдалась тестикулярная токсичность препарата. До начала лечения пациентам мужского пола следует обратиться за консультацией по поводу консервации спермы, поскольку при лечении препаратом Халавен® существует вероятность развития необратимого бесплодия.
Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью следует назначать препарат при тяжелой печеночной недостаточности и нарушении функции печени, связанном с циррозом (применение препарата у данной группы пациентов не изучалось).
Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью следует назначать препарат при почечной недостаточности средней и тяжелой степени.
Применение у детей
Применение препарата противопоказано в возрасте до 18 лет (данные по безопасности и эффективности препарата Халавен® у пациентов моложе 18 лет отсутствуют).
Применение у пожилых пациентов
Специальных рекомендаций для лиц пожилого возраста по изменению дозы не предусмотрено.
Применение и дозы
Препарат вводят в/в.
Лечение препаратом Халавен® следует проводить только под контролем врача, имеющего соответствующий опыт применения цитотоксических лекарственных препаратов.
Противорвотные средства и ГКС рекомендуются в случае возникновения у пациента тошноты и рвоты.
Рекомендуемая доза препарата Халавен® составляет 1.4 мг/м2. Данная доза вводится в/в в течение 2-5 мин в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла.
Отсрочка введения очередной дозы в ходе терапии
Введение препарата Халавен® в 1-й или 8-й день цикла терапии необходимо отложить при наличии какого-либо из следующих состояний:
абсолютное число нейтрофилов (АЧН) < 1×109/л;
количество тромбоцитов < 75×109/л;
негематологическая токсичность 3 или 4 степени.
Введение препарата Халавен® на 8-й день цикла может быть отложено максимум на 1 неделю.
Если к 15 дню токсические проявления не разрешились или их выраженность не уменьшилась до 2 степени и менее, введение очередной дозы препарата следует пропустить.
В случае разрешения или снижения выраженности токсических проявлений до 2 степени или ниже к 15 дню, препарат Халавен® должен вводиться в сниженной дозе, при этом проведение следующего цикла лечения должно быть начато не ранее чем через 2 недели.
Применение у пациентов с печеночной недостаточностью
Нарушение функции печени, связанное с образованием метастазов
Рекомендуемая доза препарата Халавен® для пациентов с легкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью) составляет 1.1 мг/м2 в/в в течение 2-5 мин в 1-й и 8-й дни 21-дневного лечебного цикла
Рекомендуемая доза препарата Халавен® для пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) составляет 0.7 мг/м в/в в течение 2-5 мин в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла терапии.
Применение препарата Халавен® у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) не изучалось, но ожидается, что может потребоваться более значительное снижение дозы препарата Халавен®.
Нарушение функции печени, связанное с циррозом
Применение препарата у данной группы пациентов не изучалось. Вышеприведенные дозы могут применяться для пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести при условии тщательного мониторинга, т.к. может потребоваться дальнейшее снижение дозы.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью
У некоторых пациентов с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени тяжести (КК < 50 мл/мин) может наблюдаться увеличение экспозиции эрибулина и как следствие может потребоваться снижение начальной дозы. Для всех пациентов с почечной недостаточность рекомендуются дополнительные меры предосторожности и мониторинг побочных явлений.
Применение у детей
Применение препарата у детей и подростков по показанию "рак молочной железы" не предусмотрено.
Безопасность и эффективность препарата Халавен® у пациентов моложе 18 лет с саркомами мягких тканей к настоящему моменту не оценивалась.
Применение у лиц пожилого возраста
Специальных рекомендаций для лиц пожилого возраста по изменению дозы не предусмотрено.
Побочные эффекты и передозировка
К наиболее часто встречающимся побочным реакциям при терапии препаратом Халавен® относят подавление функции костного мозга, выражающееся в нейтропении, лейкопении, анемии и тромбоцитопении с сопутствующими инфекциями. Также сообщалось о новых проявлениях или ухудшении ранее имевшейся периферической невропатии. Гастроинтестинальная токсичность, проявляющаяся в виде анорексии, тошноты, рвоты, диареи, запоров и стоматита также относится к побочным эффектам при терапии препаратом Халавен®. Прочие побочные эффекты включают утомляемость, алопецию, повышение активности печеночных ферментов, сепсис и мышечно-скелетную боль.
Профиль безопасности комбинации препарата Халавен® с трастузумабом или капецитабином соответствует известному профилю безопасности каждого из данных препаратов в отдельности.
Системы органов Очень часто Часто Нечасто Редко
Инфекционные и паразитарные заболевания Инфекция мочевыводящих путей (8.5%) (G3/4 0.7%)
Пневмония (1.6%) (G3/4 1.0%)
Кандидоз полости рта
Герпес слизистой оболочки полости рта
Инфекция верхних дыхательных путей
Назофарингит
Ринит
Опоясывающий лишай Сепсис (0.5%) (G3/4 0.4%)а
Нейтропенический сепсис (0.2%) (G3/4 0.1%)
Септический шок (0.2%) (G3/4 0.2%)а
Со стороны крови и лимфатической системы Нейтропения (53.6%) (G3/4 46.0%)
Лейкопения (27.9%) (G3/4 17.0%)
Анемия (21.8%) (G3/4 3.0%) Лимфопения (5.7%) (G3/4 2.1%)
Фебрильная нейтропения (4.5%) (G3/4 4.4%)а
Тромбоцитопения (4.2%) (G3/4 0.7%) *Диссеминированное внутрисосудистое свертывание кровиb
Со стороны обмена веществ и питания Cнижение аппетита (22.5%) (G3/4 0.7%). Гипокалиемия (6.8%) (G3/4 2.0%)
Гипомагниемия (2.8%) (G3/4 0.3%)
Обезвоживание (2.8%) (G3/4 0.5%)d
Гипергликемия
Гипофосфатемия
Нарушения психики Бессонница
Депрессия
Со стороны нервной системы Периферическая невропатияс (35.9%) (G3/4 7.3%)
Головная боль (17.5%) (G3/4 0.7%) Дисгевзия
Головокружение (9.0%) (G3/4 0.4%)d
Гипестезия
Летаргия
Нейротоксичность
Со стороны органа зрения Повышение слезоотделения (5.8%) (G3/4 0.1%)d
Конъюнктивит
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения Вертиго
Звон в ушах
Со стороны сердца Тахикардия
Со стороны сосудов "Приливы"
Тромбоэмболия легочной артерии (1.3%) (G3/4 1.1%)a Тромбоз глубоких вен
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Диспноэ (15.2%) (G3/4 3.5%)а
Кашель (15.0%) (G3/4 0.5%)d Орофарингеальная боль
Носовое кровотечение
Ринорея Интерстициальные заболевания легких (0.2%) (G3/4 0.1%)
Со стороны ЖКТ Тошнота (35.7%) (G3/4 1.1%)d
Запор (22.3%) (G3/4 0.7%)d
Диарея (18.7%) (G3/4 0.8%)
Рвота (18.1%) (G3/4 1.0%) Боль в животе
Стоматит (11.1%) (G3/4 1.0%)d
Сухость ротовой полости
Диспепсия (6.5%) (G3/4 0.3%)d
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
Вздутие живота Изъязвление слизистой оболочки ротовой полости
Панкреатит (0.1%)
Со стороны печени и желчевыводящих путей Повышение активности АСТ (7.7%) (G3/4 1.4%)d
Повышение активности АЛТ (7.6%) (G3/4 1.9%)d
Повышение активности ГГТ (1.7%) (G3/4 0.9%)d
Гипербилирубинемия (1.4%) (G3/4 0.4%) Гепатотоксичность (0.8%) (G3/4 0.6%)
Со стороны кожи и подкожных тканей Алопеция Сыпь (4,9%) (G3/4 0.1%)
Зуд (3.9%) (G3/4 0.1%)d
Поражение ногтей
Ночная потливость
Сухость кожи
Эритема
Гипергидроз
Ладонно-подошвенная эритродизестезия (1.0%) (G3/4 0.1%)d Ангионевротический отек (0.1%)
Синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз b
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Артралгия и миалгия (20.4%) (G3/4 1.0%)
Боль в спине (12.8%) (G3/4 1.5%)
Боль в конечностях (10.0%) (G3/4 0.7%)d Боль в костях (6.7%) (G3/4 1.2%)
Мышечный спазм (5.3%) (G3/4 0.1%)d
Мышечно-скелетная боль и боль в груди
Мышечная слабость
Со стороны почек и мочевыводящих путей Дизурия Гематурия
Протеинурия
Почечная недостаточность
Общие расстройства и нарушения в месте введения Утомляемость/ астения (53.2%) (G3/4 7.7%)
Лихорадка (21.8%) (G3/4 0.7%) Воспаление слизистых оболочек (6.4%) (G3/4 0.9%)d
Периферический отек
Боль
Озноб
Боль в груди
Гриппоподобный синдром
Лабораторные и инструментальные данные Снижение массы тела (11.4%) (G3/4 0.4%)d
Фармакологическое действие и фармакокинетика
Эрибулин относится к ингибиторам динамики микротрубочек нетаксанового ряда, принадлежащим к галихондриновой группе противоопухолевых средств. По своей структуре препарат представляет собой упрощенный синтетический аналог галихондрина В, натурального вещества, выделенного из морской губки Halichondria okadai.
Эрибулин тормозит фазу роста микротрубочек, не влияя на фазу укорачивания, что приводит к формированию тубулиновых агрегатов, не обладающих функциональной активностью. Противоопухолевое действие эрибулина реализуется через тубулин-опосредованный антимитотический механизм, ведущий к блокаде клеточного цикла в фазах G2/M и нарушению формирования митотических веретен, что, в итоге, приводит к апоптотической гибели клетки в результате длительной блокировки митоза.
Эрибулин также влияет на микроокружение опухоли и ее фенотип с помощью механизмов, которые не связаны с его антимитотическим эффектом. Эти дополнительные эффекты эрибулина включают: (I) ремоделирование сосудистого русла опухоли, при котором улучшается перфузия центральной части опухоли и снижается ее гипоксия, и (II) фенотипический переход более агрессивных мезенхимальных фенотипов в менее агрессивные эпителиальные посредством инверсии эпителиально-мезенхимального перехода.
Клиническая эффективность
Рак молочной железы
Эффективность препарата Халавен® при лечении местно-распространенного или метастатического рака молочной железы была подтверждена в двух рандомизированных сравнительных исследованиях III фазы с участием более 1800 пациентов, в которых конечными точками оценки эффективности были общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования.
Саркомы мягких тканей
Эффективность препарата Халавен® при лечении сарком мягких тканей была подтверждена в ходе двух исследований II фазы и одного рандомизированного исследования III фазы в сравнении с дакарбазином с участием 452 пациентов с местно-распространенными неоперабельными и/или метастатическими саркомами мягких тканей одного из следующих подтипов – лейомиосаркома или липосаркома. Конечной точкой оценки эффективности была общая выживаемость.
Применение в комбинации
Применение эрибулина в комбинации с трастузумабом и капецитабином изучено в ходе двух исследований II фазы.
Фармакокинетика
Распределение
Фармакокинетика эрибулина характеризуется быстрой фазой распределения, сменяемой продолжительной фазой выведения с конечным T1/2, в среднем, около 40 ч. Препарат имеет большой Vd (в среднем от 43 до 114 л/м2).
Эрибулин слабо связывается с белками плазмы. При концентрациях в плазме человека от 100 до 1000 нг/мл, доля связанного с белками плазмы эрибулина составляет от 49% до 65%.
Метаболизм
После введения пациентам 14С-меченного эрибулина фракция неизмененного препарата в плазме была подавляющей. Концентрации метаболитов соответствовали менее 0.6% исходного эрибулина, подтверждая тот факт, что значимых метаболитов эрибулина в организме человека не образуется.
Выведение
Эрибулин обладает низким значением клиренса (в среднем, варьирующим от 1.16 до 2.42 л/ч/м2). При еженедельном введении эрибулина значимой кумуляции не наблюдается. Фармакокинетические параметры эрибулина не зависят от дозы или времени в интервале от 0.22 до 3.53 мг/м2.
Выводится эрибулин, главным образом, с желчью. Транспортный белок, отвечающий за экскрецию препарата с желчью, в настоящее время неизвестен. Доклинические исследования указывают на участие в этом процессе Р-гликопротеина. Однако показано, что в клинически значимых концентрациях эрибулин не является ингибитором P-гликопротеина in vitro.
Особые указания
Гематологические
Миелосупрессия является дозозависимой и, в первую очередь, выражается в виде нейтропении (см. раздел "Побочное действие"). У каждого пациента перед введением любой дозы препарата Халавен® следует провести клинический анализ крови. Лечение препаратом Халавен® можно начинать только при АЧН выше 1.5×109/л и числе тромбоцитов выше 100×109/л.
Менее чем у 5 % пациентов, получающих Халавен®, наблюдалась фебрильная нейтропения. При развитии у пациента фебрильной нейтропении, а также при тяжелой нейтропении или тромбоцитопении, следует скорректировать лечение в соответствии с рекомендациями, приведенными в разделе "Режим дозирования".
При активности АЛТ или АСТ, превышающей верхнюю границу нормы более чем втрое, у пациента повышается риск развития нейтропении 4 степени и фебрильной нейтропении. При значениях билирубина, превышающих верхнюю границу нормы более чем в полтора раза, также повышается риск развития нейтропении 4 степени и фебрильной нейтропении, хотя данные, подтверждающие эту зависимость, ограничены.
Сообщалось о случаях фебрильной нейтропении, нейтропенического сепсиса, сепсиса и септического шока с летальным исходом.
При тяжелой нейтропении по решению лечащего врача и в соответствии с действующими рекомендациями может быть назначен гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) или его аналог.
Периферическая невропатия
Следует вести постоянное наблюдение за возможными признаками периферической моторной или сенсорной невропатии у пациентов. Развитие тяжелой периферической невропатии требует задержки введения или уменьшения дозы.
Пациенты с предшествующей периферической невропатией более чем 2 степени тяжести не включались в клинические исследования. Тем не менее, у пациентов с предшествующей невропатией 1 или 2 степени тяжести не наблюдался больший риск развития новых или ухудшения уже имеющихся ее симптомов в сравнении с пациентами, включенными в исследование без данного состояния.
Удлинение интервала QT
В неконтролируемом открытом исследовании ЭКГ на 26 пациентах, удлинение интервала QT отмечалось на 8-й день, независимо от концентрации эрибулина и при нормальных значениях интервала в 1-й день. На фоне лечения препаратом Халавен® мониторинг ЭКГ рекомендуется проводить у пациентов с сердечной недостаточностью и брадиаритмиями, а также при одновременном приеме лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (в т.ч. антиаритмических IA и III классов). До начала лечения препаратом Халавен® рекомендуется устранить электролитный дисбаланс (например, гипокалиемию, гипомагниемию), а на фоне лечения мониторировать содержание этих электролитов в крови.
Не рекомендуется назначать препарат Халавен® пациентам, имеющим синдром врожденного удлинения интервала QT.
Использование в комбинациях
Установлено, что применение эрибулина в комбинации с анти-HER2 терапией и капецитабином является безопасным.
Вспомогательные вещества
Халавен® содержит небольшое количество этанола (менее 100 мг на дозу).
Специальные меры предосторожности при утилизации и использовании
Подготовка и введение препарата может осуществляться исключительно лицами, имеющими соответствующий опыт работы с цитостатиками.
Халавен® представляет собой цитотоксический противоопухолевый препарат и при работе с ним, как и с другими токсичными веществами, следует проявлять осторожность. Рекомендуется использовать перчатки, защитные очки и защитную одежду. В случае попадания раствора препарата на кожу, необходимо сразу же тщательно промыть этот участок кожи водой с мылом. При контакте препарата со слизистыми оболочками, место контакта необходимо тщательно промыть водой. При беременности не следует работать с препаратом Халавен®.
Хранение вскрытой упаковки
С микробиологической точки зрения Халавен® следует использовать немедленно после вскрытия. Если препарат не применяется сразу же после вскрытия упаковки, за сроки и условия его хранения отвечает лицо, работающее с препаратом.
Если Халавен® не применяется сразу же после вскрытия упаковки в виде неразведенного раствора, максимальный срок хранения при 25°С на рассеянном свету составляет 4 ч, а в холодильнике (2-8°С) – 24 ч.
Разведенный раствор препарата Халавен® (в концентрациях от 0.02 мг/мл до 0.2 мг/мл в 0.9% растворе натрия хлорида для инъекций) может храниться не более 24 ч при температуре 2-8°С, за исключением тех ситуаций, когда разведение исходного раствора осуществлялось в стандартизованных контролируемых асептических условиях.
Неиспользованные остатки препарата и использованные материалы следует утилизировать согласно действующим в РФ требованиям.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
При приеме препарата Халавен® могут наблюдаться такие побочные эффекты, как усталость или головокружение, которые могут оказывать слабое или умеренное воздействие на возможность управлять автомобилем или работать с механизмами. Пациентов следует информировать о том, что при появлении чувства усталости или головокружения им нельзя управлять автомобилем или работать с механизмами.
Передозировка
В одном из случаев передозировки пациенту ошибочно было введено 8.6 мг препарата Халавен® (примерно в 4 раза выше запланированной дозы), в результате чего развилась реакция гиперчувствительности 3 степени на 3-й день и нейтропения 3 степени - на 7-й. Обе нежелательные реакции разрешились при помощи поддерживающей терапии.
Лечение: антидот при передозировке препаратом Халавен® неизвестен. В случае передозировки рекомендуется постоянное наблюдение за пациентом и использование симптоматической терапии.
Лекарственное взаимодействие
Лекарственная несовместимость
Данный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами.
Раствор для инъекций Халавен® не следует разводить в 5% растворе декстрозы для инфузий.
Эрибулин преимущественно (до 70%) экскретируется с желчью. Транспортный белок, отвечающий за этот процесс, не выявлен. Эрибулин не является субстратом белка резистентности рака молочной железы (BCRP), белков-переносчиков органических анионов (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), белков множественной лекарственной резистентности (MRP2, MRP4) и транспортного белка желчных кислот (BSEP).
Лекарственное взаимодействие с ингибиторами изофермента CYP3A4 не ожидается. Клинически значимых различий в экспозиции эрибулина (AUC и Cmax) при его применении совместно с кетоконазолом (ингибитором изофермента СYP3А4 и Р-гликопротеина) и рифампицином (индуктором изофермента CYP3A4) не наблюдалось.
Влияние эрибулина на фармакокинетику других лекарственных средств
Согласно исследованиям in vitro, эрибулин может быть слабым ингибитором изофермента СYP3А4. Данные in vivo не доступны. При одновременном применении с лекарственными средствами, обладающими узким терапевтическим диапазоном и метаболизирующимися преимущественно изоферментом СYP3А4 (например, алфентанил, циклоспорин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус) следует проявлять осторожность и вести наблюдение за нежелательными явлениями.
Эрибулин не оказывает ингибирующего действия на изоферменты CYP1A2, CYP2В6, CYP2С8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 в терапевтическом диапазоне концентраций.
В клинически значимых концентрациях, эрибулин не оказывал ингибирующего действия на транспортную активность BCRP, OCT1, OCT2,OAT1, OAT3, OATP1B1 и OATP1B3.
Условия хранения и отпуска из аптек
Условия хранения:В защищенном от света месте при температуре от 15 до 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
Отпуск из аптек: по рецепту
Регистрационные данные
Торговое название
Халавен®
Международное непатентованное название:эрибулин
Форма выпуска:раствор для приема внутрь.
Состав:Раствор для в/в введения
1 мл эрибулин 0.5 мг
Вспомогательные вещества: этанол - 0.05 мл, хлористоводородная кислота и натрия гидроксид - до pH 6.0-9.0, вода д/и - до 1 мл.
АТХ:L01XX41 Eribulin
Регистрация: Лекарственное средство №: ЛП-001782 от 24.07.12
Фармгруппа: Противоопухолевое средствоДата регистрации: Владелец рег.удостоверения:ЭЙСАЙ ЮРОП, Лимитед (Великобритания) Производитель: БИОГЕН Ю.ЭС. КОРПОРЕЙШН (США) Представительство*:ЭЙСАЙ ООО (Россия)
Информация предоставлена: Компанией ГЭОТАР - http://www.lsgeotar.ru/
