Лечение постменопаузального остеопороза: - лечение потери костной массы у женщин, получающих терапию ингибиторами ароматазы по поводу рака молочной железы, и у мужчин с раком предстательной железы, получающим гормон-депривационную терапию: - лечение сенильного остеопороза у мужчин.Противопоказания
Противопоказания - Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата: - гипокальциемия.
С осторожностью:
Беременность
Беременность Нет каких-либо данных по применению препарата во время беременности. Пролиа® не рекомендуется для применения у беременных женщин. Деносумаб не вызывал снижения фертильности у яванских макак при экспозиции к препарату в 100 раз выше экспозиции у человека (60 мг раз в 6 месяцев). В исследовании на яванских макаках не отмечено негативного воздействия на организм матери или плод в течение периода, эквивалентного первому триместру экспозиции к деносумабу на дозах, в 99 раз превышающих дозу у человека (60 мг раз в 6 месяцев). В этом исследовании не оценивалось формирование лимфатических узлов плода. В другом исследовании на яванских макаках, получавших деносумаб в течение беременности, при экспозиции, в 119 раз превышающей таковую у человека (60 мг раз в 6 месяцев), наблюдалось увеличение частоты рождения мертвого плода и постнатальной смертности: аномальный рост костей при сниженной прочности кости, сниженный гемопоэз и нарушение формирования зубов: отсутствие периферических лимфатических узлов: и снижение роста новорожденного. Не отмечено негативного воздействия на организм матери до родов: редко у матери наблюдались нежелательные реакции во время родов. Развитие молочной железы матери было нормальным. Эксперименты на мышах с выключенным геном показали, что отсутствие RANKL может влиять на созревание молочной железы, что может приводить к ослаблению лактации. Грудное вскармливание Неизвестно, выводится ли деносумаб в грудное молоко. Поскольку известно, что потенциально деносумаб может вызывать нежелательные реакции у детей грудного возраста, необходимо или прекратить грудное вскармливание, или отменить препарат.
Применение и дозы
Введение Проведение инъекции препарата требует предварительного обучения - см. рекомендации по введению препарата, приведенные в конце настоящей инструкции. Доза Рекомендуемая доза препарата Пролиа® - одна подкожная инъекция 60 мг каждые 6 месяцев. В течение курса лечения рекомендуется дополнительно принимать препараты кальция и витамин D. Применение у отдельных групп пациентов Дети Препарат Пролиа® не рекомендован к применению в педиатрии, так как эффективность и безопасность данного препарата не изучались в этой возрастной группе. Пациенты пожилого возраста Основываясь на имеющихся данных об эффективности и безопасности препарата в данной возрастной группе, не требуется коррекции режима дозирования препарата см. раздел "Фармакокинетика", подраздел "Отдельные группы пациентов"). Почечная недостаточность Основываясь на имеющихся данных об эффективности и безопасности препарата в данной группе пациентов, не требуется коррекции режима дозирования препарата (см. раздел "Фармакокинетика", подраздел "Отдельные группы пациентов"). У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <:30 мл/мин) или находящихся на диализе существует большой риск развития гипокальциемии. Таким пациентам необходимо дополнительно принимать препараты кальция и витамин D. Печеночная недостаточность Эффективность и безопасность не изучались. Инструкция по использованию Следует оценить раствор перед введением на предмет наличия включений или изменения цвета. Раствор нельзя использовать при помутнении или изменении цвета. Не встряхивать. Чтобы избежать дискомфорта в месте введения, следует согреть раствор до комнатной температуры (до 25 °С) перед инъекцией, а затем медленно ввести все содержимое предварительно заполненного шприца. Шприц с остатками препарата выбросить. Подробные рекомендации по самостоятельному подкожному введению препарата включены в данную инструкцию по медицинскому применению. Любые количества неиспользованного препарата или неиспользованные материалы должны быть уничтожены в соответствии с местными требованиями.
Побочные эффекты и передозировка
Побочные эффекты: Заключение по профилю безопасности препарата По результатам четырех плацебо-контролируемых исследований третьей фазы профиль безопасности препарата Пролиа® сходен при применении у женщин в постменопаузальном периоде и у пациентов со злокачественными новообразованиями молочных желез или предстательной железы, получавших гормон-депривационную терапию. При применении препарата Пролиа® нечасто сообщалось о развитии целлюлита, редких случаях гипокальциемии, гиперчувствительности и остеонекроза челюсти, и редких случаях развития атипичных переломов бедренной кости (см. раздел "Особые указания" и описание отдельных нежелательных реакций данного раздела). Нежелательные реакции, зарегистрированные в исследованиях фаз 2 и 3, включавших пациенток в постменопаузе и получавших гормон-депривационную терапию, а также спонтанные сообщения, полученные в пострегистрационный период, приведены в таблице ниже. Частота возникновения определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10): часто (≥1/100,<: 1/10): нечасто (≥1/1000, <:1/100): редко (≥1/10000,<:1/1000): очень редко (<: 1/10000), на основании общего коэффициента встречаемости. В каждой группе систем органов и частоты сообщений, нежелательные реакции приводятся по убыванию степени серьезности. в пострегистрационном периоде, редко сообщалось о реакциях гиперчувствительности, связанных с вводимым препаратом, включая сыпь, крапивницу, отек лица, эритему и анафилактические реакции. Костно-мышечная боль У пациентов, получающих препарат Пролиа®, сообщалось о костно-мышечной боли, включая тяжелой степени. Другие отдельные группы пациентов В клинических исследованиях, включавших пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <:30 мл/мл) или диализных пациентов, отмечался более высокий риск развития гипокальциемии при отсутствии добавок кальция. Пациентам этой группы важно принимать препараты кальция и витамина D (см. раздел "Особые указания").
Передозировка:
В клинических исследованиях не отмечено случаев передозировки препарата. В клинических исследованиях вводили дозы деносумаба до 180 мг каждые 4 недели (кумулятивная доза до 1080 мг в 6 месяцев).
Взаимодействие с другими ЛС: Пролиа® (60 мг подкожно) не влияет на фармакокинетику мидазолама, метаболизирующегося изоферментом CYP3A4 цитохрома Р450, что показывает отсутствие влияния на фармакокинетику препаратов, метаболизирующихся по этому пути (см. раздел "Фармакокинетика"). Фармацевтическая несовместимость Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.
Фармакологическое действие и фармакокинетика
Механизм действия Деносумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело (IgG2), обладающее высокой аффинностью и специфичностью к лиганду рецептора активатора ядерного фактора каппа В (RANKL) и тем самым препятствует активации единственного рецептора RANKL - активатора ядерного фактора кВ (RANK), расположенного на поверхности остеокластов и их предшественников. Таким образом, предотвращение взаимодействия RANKL/RANK ингибирует образование, активацию и продолжительность существования остеокластов. В результате деносумаб уменьшает костную резорбцию и увеличивает массу и прочность кортикального и трабекулярного слоёв кости. Фармакодинамические эффекты Применение деносумаба в дозе 60 мг приводило к быстрому уменьшению сывороточных концентраций маркера резорбции костной ткани - 1С-телопептида (СТХ) - приблизительно на 70% в течение 6 часов после подкожного введения и приблизительно на 85% в течение последующих 3 дней. Уменьшение концентрации СТХ оставалось стабильным в 6-месячном интервале между введениями. Скорость снижения концентрации СТХ в сыворотке крови частично уменьшалась при снижении концентрации деносумаба в сыворотке крови, что отражает обратимость влияния деносумаба на ремоделирование кости. Данные эффекты наблюдались на протяжении всего курса лечения. Соответственно физиологической взаимосвязи процессов образования и резорбции при ремоделировании костной ткани наблюдалось уменьшение содержания маркеров образования кости (например, костноспецифической щелочной фосфатазы и сывороточного N-концевого пропептида коллагена I типа) с первого месяца после введения первой дозы деносумаба. Маркеры ремоделирования кости (маркеры образования кости и резорбции кости), как правило, достигали концентраций периода до начала лечения не позднее чем через 9 месяцев после введения последней дозы препарата. После возобновления лечения деносумабом степень снижения концентраций СТХ была сходна со степенью снижения концентрации СТХ в начале курса лечения деносумабом. Было показано, что перевод с лечения алендроновой кислотой (средняя продолжительность применения - 3 года) на деносумаб приводит к дополнительному снижению концентрации СТХ в сыворотке по сравнению с группой женщин в постменопаузе с низкой костной массой, продолжавших лечение алендроновой кислотой. В то же время изменения содержания кальция в сыворотке были одинаковыми в обеих группах. В экспериментальных исследованиях ингибирование RANK/RANKL одновременно со связыванием остеопротегерина с Fc-фрагментом (OPG-Fc), приводило к замедлению роста кости и нарушению прорезывания зубов. Поэтому лечение деносумабом может тормозить рост костей с открытыми зонами роста у детей и приводить к нарушениям прорезывания зубов. Иммуногенность Деносумаб - человеческое моноклональное антитело, поэтому, как и для других лекарственных средств белковой природы, существует теоретический риск иммуногенности. Более чем 13000 пациентов были обследованы на предмет образования связывающих антител с использованием метода чувствительной электрохемилюминесценции в сочетании с иммунологическим анализом. Менее чем у 1% пациентов, принимавших деносумаб в течение 5 лет, определялись антитела (включая существовавшие ранее транзиторные и растущие). Серопозитивные пациенты были далее обследованы на предмет образования нейтрализующих антител, используя хемилюминисцентный анализ в культуре клеток in vitro, нейтрализующих антител не обнаружено. Не было выявлено изменений фармакокинетического профиля, токсического профиля или клинического ответа, обусловленных образованием антител. Клиническая эффективность Лечение остеопороза в постменопаузе У женщин с постменопаузальным остеопорозом Пролиа® увеличивает минеральную плотность кости (МПК), уменьшает частоту переломов шейки бедра, вертебральных и невертебральных переломов. Эффективность и безопасность деносумаба в лечении постменопаузального остеопороза была доказана в исследовании, длительностью 3 года. Результаты исследования показывают, что деносумаб существенно, в сравнении с плацебо, снижает риск возникновения вертебральных и невертебральных переломов, переломов шейки бедра у женщин с остеопорозом в постменопаузе. В исследование было включено 7808 женщин, из которых у 23,6% отмечались часто встречающиеся переломы позвонков. Все три конечные точки эффективности в отношении переломов достигали статистически значимых значений, оцениваемых по предварительно заданной последовательной схеме тестирования. Снижение риска возникновения новых вертебральных переломов при применении деносумаба в течение более чем 3 лет оставалось стабильным и значимым. Риск снижался независимо от 10-летней вероятности возникновения крупных остеопоротических переломов. На снижение риска также не влияли наличие часто встречающихся переломов позвонков в анамнезе, невертебральные переломы, возраст пациентов, МПК, уровень ремоделирования кости и предшествующая терапия по поводу остеопороза. У женщин старше 75 лет в постменопаузе деносумаб уменьшал частоту возникновения новых вертебральных переломов и, по данным post hoc анализа, уменьшал частоту переломов шейки бедра. Уменьшение частоты возникновения невертебральных переломов наблюдалось независимо от 10-летней вероятности возникновения крупных остеопоротических переломов. Деносумаб существенно, по сравнению с плацебо, увеличивал МПК во всех анатомических областях. МПК определяли через 1 год, 2 и 3 года после начала терапии. Сходное влияние на МПК отмечено в поясничном отделе позвоночника независимо от возраста, расовой принадлежности, индекса массы тела (ИМТ), МПК и ремоделирования кости. Влияние лечения препаратом Пролиа в лечении остеопороза у мужчин была продемонстрирована в исследовании, продолжительностью 12 месяцев, включавшем 242 пациента со сниженной костной массой, с базовым уровнем Т- показателя МПК между -2,0 и -3,5 в поясничном отделе позвоночника или шейки бедра. Также включались мужчины с Т-показателем МПК между -1,0 и -3,5 для поясничного отдела позвоночника или шейки бедра и переломами в анамнезе. Мужчины с другими заболеваниями (такими как ревматоидный артрит, остеогенез и болезнь Педжета) или лечением, которое может оказывать влияние на кость, были исключены из исследования. Лечение препаратом Пролиа® в течение 1 года значительно увеличивало МПК по сравнению базовыми значениями в поясничном отделе позвоночника и всех отделах скелета (проксимальный отдел бедра, дистальный отдел лучевой кости). Пролиа® увеличивала МПК поясничного отдела позвоночника до 4,8%, МПК бедра до 2,0%, МПК вертела бедренной кости до 2,3%, МПК шейки бедренной кости до 2,2%, периферический 1/3 радиус МПК до 0,9%, в сравнении с плацебо. Увеличение в МПК поясничного отдела позвоночника, бедра и вертела бедренной кости наблюдались через 6 месяцев. Устойчивые эффекты на МПК поясничного отдела позвоночника наблюдались независимо от возраста, расы, массы тела/индекса массы тела (ИМТ), МПК и уровня резорбции кости. Гистология кости и гистоморфометрия Качественные гистологические оценки показывали нормальную архитектонику и качество кости, без каких-либо дефектов минерализации костной ткани или фиброза костного мозга у пациентов, получавших Пролиа®.
Фармакокинетика: При подкожном введении деносумаб характеризуется нелинейной фармакокинетикой, дозозависимой в широком диапазоне доз, и дозозависимым увеличением экспозиции для дозы в 60 мг (или 1 мг/кг) и выше.ВсасываниеПосле подкожного введения деносумаба в дозе 60 мг биодоступность составила 61% и максимальная концентрация деносумаба (Сmах) - 6 мкг/мл (диапазон 1-17 мкг/мл), данные параметры наблюдались через 10 дней (диапазон 2-28 дней). После достижения Сmах содержание препарата в сыворотке крови снижалось с периодом полувыведения 26 дней (диапазон 6-52 дня) и далее в течение 3 месяцев (диапазон 1,5-4,5 месяцев). У 53% пациентов деносумаб не обнаруживался в сыворотке крови после 6 месяцев от последнего введения препарата.РаспределениеНе наблюдалось изменений фармакокинетических параметров деносумаба, а также кумуляции за все время введения многократных доз препарата по 60 мг каждые 6 месяцев.МетаболизмДеносумаб состоит из аминокислот и углеводов, как обычный иммуноглобулин. На основании данных доклинических исследований, ожидается, что метаболизм деносумаба будет происходить по пути клиренса иммуноглобулинов, результатом которого будет распад на небольшие пептидные цепи и отдельные аминокислоты. В исследовании, 17 женщин с постменопаузальным остеопорозом получали мидазолам (2 мг внутрь) через две недели после однократной инъекции деносумаба (60 мг подкожно), что соответствует времени достижения максимальных фармакодинамических эффектов деносумаба. Деносумаб не влиял на фармакокинетику мидазолама, метаболизирующегося изоферментом CYP3A4 цитохрома Р450. Следовательно, деносумаб не должен изменять фармакоконетику препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4.ВыведениеНа основании доклинических данных, выведение деносумаба будет происходить по пути выведения всех иммуноглобулинов, результатом которого будет распад на небольшие пептидные цепи и отдельные аминокислоты.Отдельные группы пациентовПациенты пожилого возраста (возраст 65 лет или старше)Возраст не оказывает значимого влияния на фармакокинетику деносумаба по данным фармакокинетического анализа в популяции пациентов от 28 лет до 87 лет.Дети и подростки (до 18 лет)Фармакокинетика у детей не изучалась. Расовая принадлежностьФармакокинетика деносумаба не зависит от расовой принадлежности.Пациенты с почечной недостаточностьюВ исследовании на 55 пациентах с различной степенью почечной недостаточности, включая пациентов, находящихся на диализе, степень почечной недостаточности не оказывала влияния на фармакокинетику и фармакодинамику деносумаба: поэтому не требуется коррекции режима дозирования деносумаба при хронической почечной недостаточности.Хроническая печеночная недостаточность Исследований влияния недостаточности функции печени на фармакокинетику деносумаба не проводилось.
Особые указания
Рекомендуется прием препаратов кальция и витамина D во время применения препарата Пролиа®. Гипокальциемия может быть скорректирована приемом препаратов кальция и витамина D в адекватных дозах перед началом терапии деносумабом. Рекомендуется мониторинг концентрации кальция во время терапии у пациентов, предрасположенных к гипокальциемии, особенно в первые недели после начала терапии (см. раздел "Побочное действие"). У пациентов, получающих препарат Пролиа®, могут развиться инфекции кожи и ее придатков (преимущественно воспаление подкожной клетчатки), в отдельных случаях требующие госпитализации. О таких реакциях чаще сообщалось для группы деносумаба (0,4%), чем группы плацебо (0,1%) (см. раздел "Побочное действие"). При этом общая частота возникновения кожных инфекций сравнима в группах деносумаба и плацебо. Пациентов следует проинструктировать незамедлительно обратиться за врачебной помощью в случае развития симптомов и признаков воспаления подкожной клетчатки. У пациентов с распространенным раком, получавших 120 мг деносумаба каждые 4 недели сообщалось о развитии случаев остеонекроза челюсти. Имеются отдельные сообщения о развитии остеонекроза челюсти на дозе 60 мг каждые 6 месяцев (см. раздел "Побочное действие"). Недостаточная гигиена полости рта и инвазивные стоматологические процедуры (например, удаление зубов), являлись факторами риска развития ОНЧ у пациентов, получающих препарат Пролиа подкожно?1. Достать шприц из холодильника. НЕ берите ПЗШ за поршень или защитный колпачок, это может повредить устройство.2. ПЗШ можно оставить вне холодильника для достижения комнатной температуры. Это позволит сделать инъекцию более комфортной.НЕ подогревайте ПЗШ каким-либо другим способом (например, в микроволновой печи либо в горячей воде).НЕ оставляйте шприц под прямыми солнечными лучами.3. НЕ встряхивайте ПЗШ.4. НЕ снимайте колпачок с ПЗШ до тех пор, пока Вы не готовы к инъекции.5. Проверить срок годности ПЗШ. Срок годности указан на упаковке как "ГОДЕН ДО: ММ.ГГГГ".НЕ используйте ПЗШ, если истек последний день указанного на этикетке месяца срока годности.6. Проверить внешний вид препарата Пролиа®. Раствор должен быть прозрачным, бесцветным или светло-желтым. Если раствор помутнел или окрашен иначе, препарат использовать нельзя.7. Выбрать комфортное, хорошо освещенное место и чистую поверхность, где можно удобно расположить все необходимые материалы.8. Тщательно вымыть руки.Как правильно выбрать место для инъекции?Лучше всего делать инъекции в верхнюю часть бедра и в живот.Если инъекции Вам делает кто-то другой, можно использовать наружную поверхность плеча (см. рис. 8).Как правильно сделать инъекцию?1. Продезинфицируйте место инъекции с помощью смоченного в спирте тампона.2. Во избежание загиба иглы, аккуратно потяните колпачок с иглы сразу без скручивания.НЕ дотрагивайтесь до иглы и не нажимайте на поршень.3. Если внутри ПЗШ видны маленькие пузырьки воздуха, нет необходимости удалять их перед инъекцией.Введение раствора с пузырьками воздуха является безопасным.4. Зажмите кожу (не сдавливая) между большим и указательным пальцами. Введите иглу в кожу полностью, как показывал Вам доктор или медицинская сестра.5. Медленно и плавно надавливайте на поршень, одновременно придерживая кожную складку. Надавливать на поршень следует до тех пор, пока шприц не опустеет.6. Извлеките иглу из кожи, и отпустите кожную складку.7. Если выступит кровь в месте инъекционного прокола, аккуратно стереть ее ватным тампоном или тканью. Не растирайте место инъекции. При необходимости, заклейте место инъекции пластырем.8. Используйте один ПЗШ только для одной инъекции. НЕ используйте оставшийся в шприце препарат.Помните: При возникновении проблем, обратитесь за помощью или советом к лечащему врачу или медицинской сестре.Уничтожение использованных шприцев- НЕ надевайте обратно колпачок на использованный шприц.- Храните использованный шприц в недоступном для детей месте. - Использованный шприц должен быть утилизирован в соответствии с местными правилами. Спросите у врача или провизора, как уничтожить препарат, если он больше не требуется. Эти меры помогут защитить окружающую среду.
Влияние на способность управлять транспортными средствами: Исследований влияния на способность к вождению автотранспортных средств и управлению механизмами не проводилось.
Условия хранения и отпуска из аптек
Условия хранения:Хранить при температуре 2-8 °С. Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Не встряхивать. Хранить в недоступном для детей месте. После изъятия из холодильника Пролиа® может храниться при комнатной температуре не выше 25°С, в оригинальной упаковке, не более 30 дней.
Отпуск из аптек: По рецепту
Регистрационные данные
Торговое название
Пролиа®
Международное непатентованное название:Деносумаб.
Форма выпуска:раствор для подкожного введения.
Состав:Каждый предварительно заполненный шприц содержит: активное вещество: 60 мг деносумаба в 1 мл раствора (60 мг/мл): вспомогательные вещества: сорбитол (Е420) 47 мг, уксусная кислота ледяная 1 мг, полисорбат 20 0,1 мг, натрия гидроксид до pH 5,0-5,5, вода для инъекций до 1 мл.Пролиа® представляет собой стерильный продукт и не содержит консервантов.
АТХ:
Регистрация: Лекарственное средство ЛП-000850
Фармгруппа: антитела моноклональныеДата регистрации: 14.10.2011 / 22.06.2015. Окончание регстрации: 2016-10-14 2016-10-14 .Описание:Прозрачная жидкость, от бесцветного до светло-желтого цвета, практически свободная от видимых включений. Упаковка:Раствор для подкожного введения, 60 мг/мл. В одноразовом предварительно заполненном шприце (ПЗШ) 1 мл из стекла I гидролитического класса с иглой 27G из нержавеющей стали, эластомерным колпачком и эластомерным плунжером, ламинированным фторполимером (с защитным устройством для иглы или без него). Маркированный шприц помещают в пачку картонную, вместе с инструкцией по применению. ПЗШ может быть дополнительно помещен в контурную ячейковую упаковку с термоэтикеткой. Каждую контурную ячейковую упаковку помещают в пачку картонную вместе с инструкцией по применению и карточкой для пациента с описанием техники инъекции (для ПЗШ с защитным устройством для иглы). Пачка картонная снабжена отрывной карточкой-напоминанием с двумя напоминающими наклейками. На каждую защитные этикетки - контроль первого вскрытия, имеющие продольную цветную полосу. Срок годности:3 года. Не использовать по окончании срока годности, указанного на упаковке. Владелец рег.удостоверения:Амджен Европа Б.В. Производитель:AMGEN EUROPE, B.V. : ДОБРОЛЕК, ООО. Представительство:АМДЖЕН ООО.
Информация предоставлена: Компанией ГЭОТАР - http://www.lsgeotar.ru/
