Показания
артериальная гипертензия у пациентов, которым требуется терапия амлодипином и индапамидом.
Противопоказания
- тяжелая почечная недостаточность (КК < 30 мл/мин);
- тяжелая печеночная недостаточность или печеночная энцефалопатия;
- гипокалиемия;
- выраженная гипотензия;
- шок (включая кардиогенный шок);
- обструкция выносящего тракта левого желудочка (например, аортальный стеноз высокой степени);
- сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда с нестабильной гемодинамикой;
- непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (т.к. препарат содержит лактозу);
- период кормления грудью;
- детский возраст до 18 лет;
- повышенная чувствительность к действующим веществам, другим сульфонамидам, производным дигидропиридина или любому из вспомогательных веществ.
С осторожностью следует назначать препарат при снижении ОЦК (прием диуретиков, бессолевая диета, рвота, диарея), пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени, периферическими отеками и асцитом, при ИБС, хронической сердечной недостаточности, пациентам с удлиненным интервалом QT, при брадикардии, хронической сердечной недостаточности III-IV функционального класса по классификации NYHA, сахарном диабете, стенозе почечной артерии (в т.ч. двустороннем), пациентам с единственной функционирующей почкой, при почечной недостаточности, подагре, пациентам пожилого возраста.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказано применение препарата при тяжелой печеночной недостаточности или печеночной энцефалопатии.
С осторожностью следует назначать препарат пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени.
Применение при нарушениях функции почек
Противопоказано применение препарата при тяжелой почечной недостаточности (КК < 30 мл/мин).
С осторожностью следует назначать препарат при стенозе почечной артерии (в т.ч. двустороннем), пациентам с единственной функционирующей почкой, при почечной недостаточности.
Применение у детей
В настоящее время нет данных по безопасности и эффективности применения препарата Арифам® у детей и подростков.
Применение у пожилых пациентов
С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста.Беременность
Учитывая эффект отдельных компонентов данной комбинации при беременности и кормлении грудью:
препарат Арифам® не рекомендуется применять во время беременности;
препарат Арифам® противопоказан для применения во время кормления грудью.
Беременность
Амлодипин
Безопасность применения амлодипина у беременных женщин не установлена. В экспериментальных исследованиях на животных токсическое действие в отношении репродуктивной системы установлено при использовании препарата в высоких дозах.
Индапамид
В настоящий момент нет достаточного количества данных по применению индапамида во время беременности (описано менее 300 случаев). Длительное применение тиазидных диуретиков в III триместре беременности может вызвать гиповолемию у матери, а также уменьшить маточно-плацентарный кровоток, что может привести к фетоплацентарной ишемии и задержке развития плода. Кроме того, были зарегистрированы редкие случаи гипогликемии и тромбоцитопении у новорожденных на фоне приема диуретиков незадолго до родов. Исследования на животных не выявили прямого или непрямого токсического воздействия на репродуктивную функцию.
Период грудного вскармливания
Амлодипин
Способность амлодипина проникать в грудное молоко не изучена.
Индапамид
Неизвестно, выделяется ли индапамид или его метаболиты с грудным молоком. Прием тиазидных диуретиков вызывает уменьшение количества грудного молока или подавление лактации. У новорожденного при этом может развиться повышенная чувствительность к производным сульфонамида и гипокалиемия. Риск для новорожденного/младенца не может быть исключен.
Фертильность
Амлодипин
У некоторых пациентов, получавших блокаторы медленных кальциевых каналов, наблюдались обратимые биохимические изменения в головках сперматозоидов. Не имеется достаточно клинических данных, касающихся потенциального эффекта амлодипина на репродуктивную функцию. В исследовании на крысах были выявлены нежелательные влияния на фертильность у самцов.
Индапамид
исследования репродуктивной токсичности не показали влияние на репродуктивную функцию у крыс обоего пола. Можно предположить отсутствие влияния на фертильность у человека.
Применение и дозы
Внутрь, по 1 таб. 1 раз/сут, предпочтительно утром. Таблетку необходимо проглатывать, не разжевывая и запивая водой.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания")
При тяжелом поражении почек (КК менее 30 мл/мин) прием препарата противопоказан. Коррекция дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени не требуется.
Пациенты пожилого возраста (см. разделы "Особые указания" и "Фармакокинетика")
Препарат Арифам® может назначаться пожилым пациентам с учетом функции почек.
Пациенты с нарушением функции печени (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания")
При тяжелом поражении печени терапия препаратом Арифам® противопоказана. Рекомендации по дозированию амлодипина не установлены для пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени, поэтому дозу следует подбирать с осторожностью, и лечение следует начинать с наименьшей дозы (см. разделы "Особые указания" и "Фармакокинетика").
Дети и подростки
В настоящее время нет данных по безопасности и эффективности применения препарата Арифам® у детей и подростков.
Побочные эффекты и передозировка
Наиболее часто наблюдаемые нежелательные реакции во время лечения амлодипином и индапамидом включают сонливость, головокружение, головную боль, сердцебиение, покраснение лица, боль в животе, тошноту, отек голени, отеки и утомляемость.
Фармакологическое действие и фармакокинетика
Механизм действия
Амлодипин является ингибитором притока ионов кальция, производное дигидропиридина (блокатор медленных кальциевых каналов, или антагонист ионов кальция), который ингибирует трансмембранный приток ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкие мышцы сосудов.
Индапамид – производное сульфонамида с индольным кольцом, относящееся к фармакологической группе тиазидоподобных диуретиков. Действует путем уменьшения реабсорбции натрия в кортикальном сегменте петли нефрона. Индапамид повышает экскрецию натрия и хлоридов с мочой и, в меньшей степени, экскрецию калия и магния, тем самым повышая диурез и оказывая антигипертензивное действие.
Фармакодинамические эффекты
У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина 1 раз/сут обеспечивает клинически значимое снижение АД в положении лежа и стоя в течение 24 ч. В связи с медленным развитием эффекта амлодипин обычно не вызывает острую гипотензию.
Амлодипин не оказывает нежелательного влияния на липидный обмен и не вызывает изменения липидного профиля плазмы крови, поэтому он подходит для применения у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.
Антигипертензивная активность индапамида связана с улучшением эластических свойств артерий и снижением артериолярного и общего периферического сосудистого сопротивления.
В клинических исследованиях II и III фаз при использовании индапамида в режиме монотерапии в дозах, не оказывающих выраженного диуретического эффекта, был продемонстрирован 24-часовой гипотензивный эффект.
Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка сердца.
Увеличение дозы тиазидных диуретиков выше определенных сопровождается достижением плато терапевтического эффекта, но сопровождается возникновением побочных реакций. Если терапия не приводит к желаемому терапевтическому эффекту, дозу препарата увеличивать не следует.
Было также показано, что при кратковременном, средней продолжительности и длительном применении у пациентов с артериальной гипертензией индапамид:
не влияет на показатели липидного обмена, в т.ч. на уровень триглицеридов, холестерина, ЛПНП и ЛПВП;
не влияет на показатели обмена углеводов, в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом.
Фармакокинетика
Одновременное применение амлодипина и индапамида не изменяет их фармакокинетические свойства по сравнению с раздельным применением этих средств.
Амлодипин
Амлодипин представлен в препарате Арифам® в форме с немедленным высвобождением.
Всасывание и распределение
Амлодипин хорошо всасывается при приеме внутрь в терапевтических дозах, при этом Cmax в плазме крови достигается через 6–12 ч после приема препарата внутрь. Абсолютная биодоступность составляет от 64% до 80%. Vd составляет около 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что приблизительно 97.5% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови. Одновременный прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.
Метаболизм и выведение
Терминальный Т1/2 амлодипина из плазмы крови составляет приблизительно 35-50 ч, что согласуется с приемом препарата 1 раз/сут. Амлодипин активно метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, при этом 10% исходного соединения в неизменном виде и 60% метаболитов выводятся с мочой.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Имеются очень ограниченные клинические данные по применению амлодипина у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина уменьшается, что приводит к увеличению Т1/2 и увеличению AUC приблизительно на 40-60%.
Применение у пожилых пациентов. Время достижения Cmax амлодипина в плазме крови не различается у пожилых и молодых людей. Клиренс амлодипина у пожилых пациентов имеет тенденцию к уменьшению, в результате чего увеличиваются AUC и Т1/2. Увеличение AUC и Т1/2 у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовали ожидаемым величинам для данных возрастных групп пациентов.
Индапамид
Индапамид 1.5 мг в препарате Арифам® модифицированного высвобождения, распределен в специальном матриксе-носителе, что позволяет постепенно высвобождать индапамид.
Всасывание
Высвободившаяся доля индапамида быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Прием пищи незначительно повышает скорость всасывания, но не влияет на полноту всасывания.
Cmax препарата в плазме крови достигается приблизительно через 12 ч после перорального приема однократной дозы; при повторных приемах колебания концентрации препарата в плазме крови в промежуток между двумя приемами препарата сглаживаются. Наблюдается внутрииндивидуальная вариабельность показателей всасывания препарата.
Распределение
Связывание индапамида с белками плазмы крови составляет 79%. Т1/2 составляет 14-24 ч (в среднем 18 ч). Css достигается через 7 дней. Повторный прием не приводит к накоплению.
Выведение
Выведение препарата происходит в основном с мочой (70% дозы) и с калом (22%) в форме неактивных метаболитов.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетические показатели не изменяются.
Особые указания
Особые указания
Печеночная энцефалопатия
При нарушении функции печени тиазидоподобные диуретики могут вызвать печеночную энцефалопатию, особенно в случае электролитного дисбаланса. В связи с наличием в составе индапамида при развитии этого явления применение препарата Арифам® следует немедленно прекратить.
Фоточувствительность
Описаны случаи реакций фоточувствительности при приеме тиазидных и тиазидоподобных диуретиков (см. раздел "Побочное действие"). Если реакция фоточувствительности возникла во время лечения, рекомендуется прекратить лечение. Если повторное назначение диуретика считается необходимым, рекомендуется защищать открытые части тела от воздействия солнца или искусственных ультрафиолетовых лучей.
Гипертонический криз
Безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлены.
Водно-электролитный баланс
Содержание ионов натрия в плазме крови. До начала лечения необходимо определить содержание ионов натрия в плазме крови. На фоне приема препарата следует регулярно контролировать этот показатель. Все диуретические средства способны вызвать гипонатриемию, которая иногда приводит к серьезным осложнениям. Гипонатриемия на начальном этапе может не сопровождаться клиническими симптомами, поэтому необходим регулярный лабораторный контроль. Более частый контроль содержания ионов натрия показан пациентам пожилого возраста и пациентам с циррозом печени (см. разделы "Побочное действие" и "Передозировка").
Содержание ионов калия в плазме крови. Истощение запасов калия с развитием гипокалиемии представляет собой основной риск, связанный с приемом тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Необходимо предотвращать развитие гипокалиемии (< 3.4 ммоль/л), у пациентов с высоким риском, а именно, пожилого возраста, ослабленных и/или получающих сочетанную медикаментозную терапию, пациентов с циррозом печени, периферическими отеками и асцитом, ИБС, сердечной недостаточностью. У таких пациентов гипокалиемия усиливает кардиотоксичность сердечных гликозидов и риск развития аритмии.
Лица с удлиненным интервалом QT также относятся к группе риска, независимо от происхождения этого нарушения - врожденного или ятрогенного. Гипокалиемия, а также брадикардия, являются факторами, способствующими возникновению тяжелой аритмии, в частности, потенциально фатальной тахикардии типа "пируэт".
Во всех указанных выше ситуациях необходимо чаще измерять концентрацию калия в плазме крови. Первое измерение уровня ионов калия в плазме крови следует провести в течение первой недели от начала лечения.
При появлении гипокалиемии должно быть назначено соответствующее лечение.
Содержание кальция в плазме крови. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут снижать экскрецию кальция с мочой и вызывать незначительное и временное повышение уровня кальция в плазме крови. Истинная гиперкальциемия может быть связана с ранее не диагностированным гиперпаратиреозом. До исследования функции паращитовидной железы лечение следует прекратить.
Содержание глюкозы в плазме крови
В связи с наличием индапамида необходимо контролировать уровень глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом, особенно при наличии гипокалиемии.
Сердечная недостаточность
У пациентов с сердечной недостаточностью лечение следует проводить с осторожностью. В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (класса III и IV по классификации NYHA) частота развития отека легких была выше в группе, получавшей амлодипин, чем в группе плацебо. Блокаторы кальциевых каналов, в т.ч. амлодипин, следует с осторожностью применять у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они могут увеличивать риск сердечно-сосудистых событий и смертельного исхода.
Функция почек
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики в полной мере эффективны только при нормальной или незначительно нарушенной функции почек (уровень креатинина в плазме крови ниже 25 мг/л, т.е. 220 мкмоль/л у взрослых пациентов). У пожилых пациентов нормальный уровень креатинина в плазме следует рассчитывать в зависимости от возраста, массы тела и пола.
В начале лечения у пациентов может наблюдаться снижение СКФ, обусловленное гиповолемией, которая, в свою очередь, вызвана потерей воды и ионов натрия на фоне приема диуретических препаратов. Это может привести к повышению концентрации мочевины и креатинина в плазме крови. Такая транзиторная функциональная почечная недостаточность не имеет клинического значения при нормальной функции почек, однако может усилить уже существующую почечную недостаточность.
У пациентов с почечной недостаточностью амлодипин можно применять в обычных дозах. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушения функции почек. Амлодипин не выводится из организма посредством диализа.
Эффекты комбинированного препарата Арифам® при нарушении функции почек не изучались. При нарушении функции почек дозу препарата следует подбирать с учетом содержания отдельных компонентов.
Мочевая кислота
В связи с наличием индапамида у пациентов с гиперурикемией может увеличиться риск развития приступов подагры.
Функция печени
У пациентов с нарушением функции печени Т1/2 и AUC амлодипина увеличиваются. Рекомендации по дозированию для таких пациентов не установлены. Прием амлодипина необходимо начать с наиболее низких доз и соблюдать меры предосторожности, как в начале лечения, так и при увеличении дозы.
Эффекты комбинированного приема амлодипина + индапамида при нарушении функции печени не изучались. Принимая во внимание эффекты раздельного применения индапамида и амлодипина, препарат Арифам® противопоказан для применения у пациентов с тяжелым нарушением функции печени, при лечении пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени следует соблюдать осторожность.
Пациенты пожилого возраста
Пациенты пожилого возраста могут принимать препарат Арифам® с учетом функции почек (см. разделы "Режим дозирования" и "Фармакологическое действие").
Вспомогательные вещества
Арифам® не следует применять для лечения пациентов с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью и глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Арифам® оказывает небольшое, либо умеренное влияние на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами.
Амлодипин оказывает незначительное либо умеренное влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Если у пациентов, получающих амлодипин, наблюдается головокружение, головная боль, утомляемость или тошнота, способность к реагированию может быть нарушена. Рекомендуется соблюдать осторожность, особенно в начале лечения.
Индапамид не влияет на внимательность, но в отдельных случаях могут возникать различные реакции, связанные со снижением АД, особенно в начале лечения или при добавлении другого антигипертензивного препарата. В результате может нарушаться способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Передозировка
Информация о передозировке препарата Арифам® отсутствует.
Амлодипин
Информация о преднамеренной передозировке у человека ограничена.
Имеющиеся данные демонстрируют, что значительная передозировка может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и, возможно, к рефлекторной тахикардии. Наблюдались случаи выраженной и вероятно длительной системной гипотензии вплоть до развития шока со смертельным исходом.
При клинически значимой гипотензии вследствие передозировки амлодипина необходима активная поддержка функционирования сердечно-сосудистой системы, включая частый мониторинг сердечной и дыхательной функций, подъем конечностей, контроль ОЦК и диуреза.
Для восстановления тонуса сосудов и АД может быть эффективным применение сосудосуживающих средств при отсутствии противопоказаний к их применению. В/в введение глюконата кальция может способствовать ликвидации блокады кальциевых каналов.
В некоторых случаях может быть целесообразным промывание желудка. У здоровых добровольцев применение активированного угля в течение 2 ч после приема 10 мг амлодипина приводило к снижению скорости абсорбции амлодипина.
Поскольку амлодипин в высокой степени связывается с белками, диализ вряд ли будет эффективен.
Индапамид
Индапамид не проявлял токсичности при применении в дозах до 40 мг, т.е. в 27 раз выше терапевтической дозы.
Признаками острого отравления являются, главным образом, водно-электролитные нарушения (гипонатриемия, гипокалиемия). В клинической картине могут отмечаться тошнота, рвота, гипотензия, спазмы мышц, вертиго, сонливость, спутанность сознания, полиурия или олигурия, возможно, вплоть до анурии (вследствие гиповолемии).
Начальные меры неотложной помощи включают быстрое выведение принятых веществ(а) посредством промывания желудка и/или назначения активированного угля с последующим восстановлением водно-электролитного баланса до нормы в специализированном отделении.
Лекарственное взаимодействие
Амлодипин
Дантролен (в/в введение): у животных наблюдалась фибрилляция желудочков и сердечно-сосудистый коллапс с летальным исходом на фоне гиперкалиемии после приема верапамила и в/в введения дантролена. В связи с риском развития гиперкалиемии рекомендуется избегать совместного применения блокаторов медленных кальциевых каналов, таких как амлодипин, у пациентов с предрасположенностью к злокачественной гипертермии, а также при лечении злокачественной гипертермии.
Прием амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку у некоторых пациентов может увеличиваться биодоступность амлодипина, что приводит к усилению эффектов снижения АД.
Ингибиторы цитохрома CYP3A4: Одновременное применение амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторы протеазы, противогрибковые препараты из группы азолов, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному увеличению концентрации амлодипина. Клинические проявления данных фармакокинетических отклонений могут быть более выраженными у пожилых пациентов. Может потребоваться мониторинг клинического состояния и коррекция дозы.
Индукторы CYP3A4: Информация о влиянии индукторов цитохрома CYP3A4 на амлодипин отсутствует. Одновременное применение индукторов CYP3A4 (например, рифампицин, зверобой продырявленный) может привести к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Амлодипин следует с осторожностью применять совместно с индукторами CYP3A4.
Влияние амлодипина на другие лекарственные препараты
Амлодипин оказывает дополнительное гипотензивное действие при одновременном приеме с другими препаратами, обладающими антигипертензивным действием.
В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина.
Симвастатин: одновременное применение многократных доз амлодипина 10 мг и симвастатина 80 мг приводило к 77%-ному увеличению концентрации симвастатина по сравнению с монотерапией симвастатином. У пациентов, получающих амлодипин, доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут.
Условия хранения и отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Регистрационные данные
Международное непатентованное название
индапамид (indapamide)
амлодипин (amlodipine)
Форма выпускаТаб. с модифицированным высвобождением, покр. пленочной оболочкой,
СоставТаблетки с модифицированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой логотипа компании на одной стороне.
1 таб.
амлодипина безилат 6.935 мг,
что соответствует содержанию амлодипина 5 мг
индапамид 1.5 мг
Вспомогательные вещества: гипромеллоза-4 тыс. - 84 мг, лактозы моногидрат - 104.5 мг, магния стеарат - 2.05 мг, повидон К-30 - 8.6 мг, кремния диоксид коллоидный - 0.82 мг, кальция гидрофосфата дигидрат - 56.7 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 128.095 мг, кроскармеллоза натрия - 10.5 мг, крахмал кукурузный прежелатинизированный - 6.3 мг.
Состав пленочной оболочки: глицерол - 0.61992 мг, гипромеллоза-6 тыс. - 10.30445 мг, макрогол-6000 - 0.65797 мг, магния стеарат - 0.61992 мг, титана диоксид (Е171) - 1.98375 мг.
Таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой логотипа компании на одной стороне.
1 таб.
амлодипина безилат 13.87 мг,
что соответствует содержанию амлодипина 10 мг
индапамид 1.5 мг
Вспомогательные вещества: гипромеллоза-4 тыс. - 84 мг, лактозы моногидрат - 104.5 мг, магния стеарат - 2.05 мг, повидон К-30 - 8.6 мг, кремния диоксид коллоидный - 0.82 мг, кальция гидрофосфата дигидрат - 56.7 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 121.16 мг, кроскармеллоза натрия - 10.5 мг, крахмал кукурузный прежелатинизированный - 6.3 мг.
Состав пленочной оболочки: глицерол - 0.61992 мг, гипромеллоза-6 тыс. - 10.30445 мг, макрогол-6000 - 0.65797 мг, магния стеарат - 0.61992 мг, титана диоксид (Е171) - 1.75162 мг, краситель железа оксид красный (Е172) - 0.23213 мг.
АТХ: C08GA02 Амлодипин в комбинации с диуретиками
Регистрация Лекарственное средство Дата регистрации Владелец рег.удостоверения:Les Laboratoires Servier . Производитель: Les Laboratoires Servier IndustrieПредставительство:
Представительство:СЕРВЬЕ АО
Фармгруппа: Гипотензивное комбинированное средство (блокатор "медленных" кальциевых каналов+диуретическое средство)
Информация предоставлена: Компанией ГЭОТАР -http://www.lsgeotar.ru
