Показания
Лечение эндометриоза.
Противопоказания
Противопоказания Применение препарата ротивопоказано при наличии любого из перечисленных ниже состояний, часть из которых является общей для всех препаратов, содержащих только гестагенный компонент. Если какое-либо из данных состояний разовьется на фоне применения препарата , лечение препаратом следует немедленно прекратить: - острый тромбофлебит, венозные тромбоэмболии в настоящее время: - заболевания сердца и артерий, в основе которых лежат атеросклеротические поражения сосудов (в том числе ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, инсульт и транзиторная ишемическая атака) в настоящее время или в анамнезе: - сахарный диабет с сосудистыми поражениями: - тяжелые заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (при отсутствии нормализации функциональных проб печени): - опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе: - выявленные или подозреваемые гормонозависимые злокачественные опухоли, в том числе рак молочной железы: - кровотечения из влагалища неясного генеза: - холестатическая желтуха беременных в анамнезе: - повышенная чувствительность к активным веществам или к любому из вспомогательных веществ: - непереносимость галактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция: - детский возраст до 12 лет (до наступления менархе): - беременность и период грудного вскармливания.
С осторожностью: Депрессия в анамнезе, внематочная беременность в анамнезе, артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность, мигрень с аурой, сахарный диабет без сосудистых осложнений, гиперлипидемия, тромбофлебит глубоких вен в анамнезе, венозные тромбоэмболии в анамнезе (см. раздел "Особые указания").
Беременность
Беременность Опыт применения диеногеста беременными женщинами очень ограничен. В исследованиях на животных репродуктивной токсичности, генотоксичности и канцерогенности при применении препарата не выявлено. Препарат не должен назначаться беременным женщинам в связи с отсутствием необходимости лечения эндометриоза в период беременности. Период грудного вскармливания Прием препарата в период грудного вскармливания не рекомендован, так как исследования на животных указывают на выделение диеногеста с грудным молоком. Решение о прекращении грудного вскармливания или об отказе от приема принимается исходя из оценки соотношения пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения для женщины.
Применение и дозы
Для приема внутрь. До начала приема препарата необходимо прекратить применение гормональной контрацепции. Начало приема препарата возможно в любой день менструального цикла. Препарат принимают по одной таблетке в сутки без перерыва, предпочтительно в одно и то же время каждый день, при необходимости запивая водой или другой жидкостью. Таблетки необходимо принимать непрерывно вне зависимости от кровотечений из влагалища. После завершения приема таблеток из одной упаковки начинают прием из следующей упаковки, не делая перерыва в приеме препарата. При пропуске таблеток и в случае рвоты и/или диареи (если это происходит в пределах 3- 4 часов после приема таблетки) эффективность препарата может снижаться. В случае пропуска одной или нескольких таблеток женщине следует принять одну таблетку, как только она об этом вспомнит, а затем на следующий день продолжить прием таблеток в обычное время. Вместо таблетки, которая не абсорбировалась вследствие рвоты или диареи, также следует принять одну таблетку. Связь приема препарата с приемом пищи отсутствует. Эффективность и безопасность применения препарата доказана при длительности терапии не более 15 месяцев.Дополнительная информация по особым группам пациенток Пациентки детского возраста Препарат не показан к применению у детей до наступления менархе. Эффективность препарата была продемонстрирована при лечении эндометриоз-ассоциированной тазовой боли у подростков (12-18 лет) с общей благоприятной безопасностью и переносимостью. При применении препарата у подростков на протяжении периода лечения продолжительностью 12 месяцев было отмечено снижение минеральной плотности костной ткани (МПК) поясничного отдела в среднем на 1,2%. После прекращения лечения МПК у данных пациенток снова увеличилась. Снижение МПК в подростковом возрасте и в старшем подростковом возрасте вызывает опасения, т.к. этот период особенно важен для роста костей. Неизвестно, влияет ли снижение МПК на максимальную костную массу у данной популяции и на повышение риска переломов в дальнейшем. Таким образом, врач должен оценить соотношение пользы препарата к возможному риску для каждой пациентки подросткового возраста (см. разделы "Особые указания", "Фармакологические свойства").Пациентки пожилого возраста Нет соответствующих оснований для применения препарата у пациенток пожилого возраста.Пациентки с нарушением функции печениПрепарат противопоказан при тяжелых заболеваниях печени в настоящее время или в анамнезе (см. раздел "Противопоказания").Пациентки с нарушением функции почек Нет данных, свидетельствующих о необходимости изменения дозы у пациенток с нарушением функции почек.
Побочные эффекты и передозировка
Побочные эффекты: Побочные эффекты возникают чаще в первые месяцы приема препарата , и со временем их число уменьшается. К наиболее частым побочным эффектам относятся: кровотечения из влагалища (включая мажущие выделения, метроррагии, меноррагии, нерегулярные кровотечения), головная боль, дискомфорт в молочных железах, снижение настроения и акне. В таблице 1 приводятся нежелательные лекарственные реакции (НЛР), распределенные по классам системы органов. Побочные эффекты в каждой частотной группе представлены в порядке убывания частоты. Частота определяется как "часто" (от ≥1/100 до <:1/10) и "нечасто" (от ≥1/1000 до <:1/100). Таблица 1. Распределенные по категориям показатели относительной частоты женщин с НЛР ТАБЛИЦЪ
Передозировка:
О серьезных нарушениях при передозировке не сообщалось.Симптомы, которые могут отмечаться при передозировке: тошнота, рвота, мажущие кровянистые выделения или метроррагия.Специфического антидота нет, следует проводить симптоматическое лечение.
Взаимодействие с другими ЛС: Влияние других лекарственных средств на препарат Гестагены, в том числе диеногест, метаболизируются преимущественно с участием изоферментов системы цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4), расположенной как в слизистой кишечника, так и в печени. Следовательно, индукторы или ингибиторы CYP3A4 могут влиять на метаболизм гестагенных препаратов. Повышенный клиренс половых гормонов, обусловленный индукцией ферментов, может приводить к снижению терапевтического эффекта препарата , а также вызывать побочные реакции, например, изменение характера маточных кровотечений. Снижение клиренса половых гормонов в связи с ингибированием ферментов может увеличивать экспозицию диеногеста и вызывать побочные реакции. Вещества, повышающие клиренс половых гормонов (снижение эффективности путем индукции ферментов) Фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин, а также, возможно, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и препараты, содержащие Зверобой продырявленный. Индукция ферментов, как правило, отмечается через несколько дней после начала терапии, максимальная индукция отмечается в течение нескольких недель и затем может сохраняться в течение 4 недель после прекращения терапии. Эффект индуктора CYP3A4 рифампицина изучался у здоровых женщин в постменопаузе. При одновременном применении рифампицина с таблетками, содержащими эстрадиола валерат/диеногест отмечалось существенное снижение равновесной концентрации и системной экспозиции диеногеста. Системная экспозиция диеногеста при равновесной концентрации, определяемая по величине AUC (0-24 ч), была снижена на 83%. Вещества с вариабельным влиянием на клиренс половых гормонов При совместном применении с половыми гормонами многие препараты для лечения ВИЧ и гепатита С и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут увеличить или снизить концентрации прогестинов в плазме крови. В некоторых случаях такие изменения могут быть клинически значимыми. Вещества, снижающие клиренс половых гормонов (ингибиторы ферментов) Диеногест является субстратом цитохрома Р450 (CYP) 3А4. Высокоактивные ингибиторы и ингибиторы CYP3A4 с умеренной активностью, например, азольные фунгициды (итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, макролиды (кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут привести к увеличению концентрации гестагена в плазме крови. В одном исследовании, в процессе которого изучался эффект ингибиторов CYP3A4 (кетоконазола, эритромицина), концентрации эстрадиола валерата и диеногеста в плазме крови при равновесной концентрации были повышены. В случае одновременного применении с мощным ингибитором кетоконазолом величина AUC (0-24 ч) при равновесной концентрации у диеногеста возросла в 2,86 раза. При одновременном применении с умеренным ингибитором CYP3A4 эритромицином величина AUC (0-24 ч) у диеногеста при равновесной концентрации увеличилась в 1,62 раза. Клиническое значение этих взаимодействий не выяснено. Влияние диеногеста на другие лекарственные препараты Исходя из данных исследований ингибирования in vitro, клинически значимое взаимодействие препарата с другими лекарственными препаратами, метаболизируемыми посредством ферментов системы цитохрома Р450, маловероятно. Взаимодействие с пищевыми продуктами Прием пищи с высоким содержанием жиров не влиял на биодоступность препарата .Другие виды взаимодействия Применение гестагенов может влиять на результаты некоторых лабораторных исследований, включая биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, плазменные концентрации белков (-носителей), например, фракции липидов/липопротеидов, параметры углеводного обмена и параметры свертывания.
Фармакологическое действие и фармакокинетика
Диеногест является производным нортестостерона, характеризуясь антиандрогенной активностью, составляющей примерно одну треть от активности ципротерона ацетата. Диеногест связывается с рецепторами прогестерона в матке человека, обладая лишь 10% относительного сродства прогестерона. Несмотря на низкое сродство к рецепторам прогестерона, диеногест характеризуется мощным прогестагенным эффектом in vivo. Диеногест не обладает существенной андрогенной, минералокортикоидной или глюкокортикоидной активностью in vivo. Диеногест воздействует на эндометриоз, путем подавления трофических эффектов эстрогенов в отношении аутопического и эктопического эндометрия, вследствие снижения продукции эстрогенов в яичниках и уменьшения их концентрации в плазме. При продолжительном применении вызывает начальную децидуализацию ткани эндометрия с последующей атрофией эндометриоидных очагов. Дополнительные свойства диеногеста, такие как иммунологический и антиангиогенный эффекты, как представляется, способствуют его подавляющему воздействию на пролиферацию клеток. Преимущество препаратапо сравнению с плацебо в отношении тазовой боли, ассоциированной с эндометриозом, было продемонстрировано у 102 пациенток в клиническом исследовании продолжительностью 3 месяца. Тазовую боль, ассоциированную с эндометриозом, оценивали по визуальной аналоговой шкале (ВАШ, 0 - 100 мм). Через 3 месяца лечения препаратом было показана статистически достоверная разница в сравнении с плацебо (∆ = 12,3 мм: 95% ДИ: 6,4-18,1: р <: 0,0001), а также клинически значимое уменьшение боли по сравнению с исходными показателями (среднее = 27,4 мм ± 22,9). Через 3 месяца лечения у 37,3% пациенток отмечено уменьшение интенсивности тазовой боли, ассоциированной с эндометриозом, на 50% и более без повышения дозы дополнительного обезболивающего средства, которое они принимали (плацебо: 19,8%): у 18,6% пациенток отмечено уменьшение интенсивности тазовой боли, ассоциированной с эндометриозом, на 75% и более без повышения дозы дополнительного обезболивающего средства, которое они принимали (плацебо: 7,3 %). В продленной открытой фазе данного плацебо-контролируемого исследования наблюдалось устойчивое уменьшение тазовой боли, ассоциированной с эндометриозом, при продолжительности лечения до 15 месяцев (средний показатель уменьшения интенсивности боли в конце периода применения препарата = 43,2 ±21,7 мм). Кроме того, эффективность препарата в лечении тазовой боли, ассоциированной с эндометриозом, продемонстрировало 6-месячное сравнительное исследование эффективности препарата по сравнению с лейпрорелина ацетатом (ЛА), агонистом гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), в котором приняло участие 120 пациенток, получавших лечение препаратом . Тазовую боль, ассоциированную с эндометриозом, оценивали по визуальной аналоговой шкале (ВАШ, 0-100 мм). В обеих группах наблюдалось клинически значимое уменьшение боли по сравнению с исходными показателями ( 47,5 ± 28,8 мм: ЛА: 46,0 ± 24,8 мм). Была продемонстрирована сопоставимая эффективность диеногеста в сравнении с ЛА (р<:0,0001) на основании предварительно установленного предела наименьшей эффективности, равного 15 мм. В трех исследованиях, в которых в общей сложности приняло участие 252 пациентки, получавших суточную дозу диеногеста 2 мг, было продемонстрировано существенное уменьшение эндометриоидных очагов через 6 месяцев лечения. В рандомизированном, двойном слепом исследовании в параллельных группах (n=20-23 на дозовую группу) изучались фармакодинамические эффекты четырех доз диеногеста (0,5 мг, 1,0 мг, 2,0 мг и 3,0 мг/день). Продолжительность исследования не превышала 72 дня. Овуляция наблюдалась у 14% и 4% пациенток из групп приема 0,5 мг и 1 мг диеногеста соответственно. У пациенток из групп приема 2 мг и 3 мг диеногеста овуляции не наблюдалось. У 80% пациенток из группы приема 2 мг диеногеста овуляция была подтверждена через 5 недель после окончания применения препарата. Контрацептивное действие препарата в более крупных исследованиях не изучалось. Исследование продолжительностью 12 месяцев, в котором приняли участие 111 пациенток подросткового возраста (12-18 лет, после менархе), продемонстрировало эффективность препарата в лечении симптомов эндометриоза (тазовая боль, дисменорея и диспареуния) у этой категории пациенток.Минеральная плотность костной ткани (МПК) оценивалась у 21 взрослой пациентки до начала лечения и через 6 месяцев применения препарата, снижения среднего показателя МПК отмечено не было. В исследовании продолжительностью 12 месяцев, в котором приняли участие 103 пациентки подросткового возраста, среднее относительное изменение показателя МПК поясничного отдела позвоночника (позвонки L2-L4) по сравнению с исходным показателем составило -1,2%. Через 6 месяцев после окончания лечения в рамках периода продолженного наблюдения у группы пациенток, у которых наблюдалось снижение МПК, данный параметр снова был измерен, и анализ показал повышение уровня МПК в сторону исходного показателя. Во время применения препарата продолжительностью до 15 месяцев значительного влияния препарата на стандартные лабораторные параметры, включая гематологию, химический состав крови, показатели ферментов печени, липидов и гликолизированного гемоглобина, не наблюдалось. Доклинические данные, полученные в ходе стандартных исследований фармакологической безопасности, токсичности при многократном введении доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсичности для репродуктивной системы, не указывают на существование специфического риска для человека. Однако следует учитывать, что половые гормоны способны стимулировать рост ряда гормонозависимых тканей и опухолей.
Фармакокинетика: Абсорбция После перорального применения диеногест быстро и практически полностью всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови, составляющая 47 нг/мл, достигается примерно через 1,5 ч после разового перорального приема. Биодоступность составляет около 91%. Фармакокинетика диеногеста в дозовом диапазоне от 1 до 8 мг характеризуется дозозависимостью. РаспределениеДиеногест связывается с альбумином в плазме и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), а также с кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). 10% от общей концентрации вещества в плазме крови находится в виде свободного стероида, тогда как около 90% неспецифически связано с альбумином. Кажущийся объем распределения диеногеста (Vᵈ/F) 40 л. Метаболизм Диеногест почти полностью метаболизируется преимущественно путем гидроксилирования с образованием нескольких практически неактивных метаболитов. Исходя из результатов исследований in vitro и in vivo, основным ферментом, участвующим в метаболизме диеногеста, является CYP3A4. Метаболиты выводятся очень быстро, так что преобладающей фракцией в плазме крови является неизмененный диеногест. Скорость метаболического клиренса (Cl/F) из плазмы крови составляет 64 мл/мин. Элиминация Концентрация диеногеста в плазме крови снижается двухфазно. Период полувыведения в терминальной фазе составляет приблизительно 9-10 ч. После приема внутрь в дозе 0,1 мг/кг диеногест выводится в виде метаболитов почками и через кишечник в соотношении примерно 3:1. Период полувыведения метаболитов почками составляет 14 ч. После перорального применения приблизительно 86% полученной дозы выводится в течение 6 дней, причем основная часть выводится за первые 24 часа, преимущественно почками. Равновесная концентрация Фармакокинетика диеногеста не зависит от уровня ГСПГ. Концентрация диеногеста в плазме крови после ежедневного применения возрастает примерно в 1,24 раза, достигая равновесной концентрации через 4 дня приема. Фармакокинетика диеногеста после многократного применения препарата может быть спрогнозирована на основе фармакокинетики после разового применения.
Особые указания
Перед началом применения препарата необходимо исключить беременность. Во время применения препарата при необходимости контрацепции пациенткам рекомендуется применять негормональные контрацептивные методы (например, барьерный). Фертильность Согласно имеющимся данным, во время применения препарата у большинства пациенток происходит подавление овуляции. Однако не является контрацептивом. Контрацептивная эффективность не изучалась у препарата , однако, как было показано в исследовании, у 20 женщин доза диеногеста 2 мг подавляла овуляцию через 1 месяц лечения. Согласно имеющимся данным, физиологический менструальный цикл восстанавливается в пределах 2 месяцев после прекращения применения препарата . Вероятность наступления эктопической беременности выше у пациенток, принимающих с целью контрацепции препараты, содержащие только гестагенный компонент, по сравнению с пациентками, принимающими комбинированные пероральные контрацептивы. Таким образом, для женщин с внематочной беременностью в анамнезе или при непроходимости маточных труб следует оценивать соотношение пользы и риска перед применением препарата Поскольку представляет собой препарат только с гестагенным компонентом, можно предположить, что особые указания и меры предосторожности, установленные для других препаратов такого типа, актуальны и в отношении препарата , хотя не все из данных предостережений были подтверждены в процессе клинических исследований препарата . При наличии или усугублении любого из перечисленных ниже состояний или факторов риска перед началом или продолжением применения препарата следует провести индивидуальную оценку соотношения пользы и риска. Нарушения кровообращения В процессе эпидемиологических исследований было получено недостаточно фактов, подтверждающих наличие связи между использованием препаратов только с гестагенным компонентом и повышенным риском инфаркта миокарда или тромбоэмболии сосудов головного мозга. Риск сердечно-сосудистых эпизодов и нарушений мозгового кровообращения связан скорее с увеличением возраста, артериальной гипертензией и курением. Риск развития инсульта у женщин с артериальной гипертензией может немного повышаться на фоне применения препаратов только с гестагенным компонентом. Некоторые исследования указывают на возможность статистически незначительного повышения риска венозной тромбоэмболии (тромбоза глубоких вен, эмболии легочной артерии) в связи с применением препаратов только с гестагенным компонентом. К общепризнанным факторам риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) относятся соответствующий семейный анамнез (ВТЭ у брата, сестры или у одного из родителей в относительно раннем возрасте), возраст, ожирение, продолжительная иммобилизация, обширное хирургическое вмешательство или серьезная травма. В случае длительной иммобилизации рекомендуется прекратить применение препарата (при плановой операции по крайней мере за четыре недели до нее) и возобновить применение препарата только через две недели после полного восстановления двигательной способности. Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии в послеродовом периоде. При развитии или подозрении на развитие артериального или венозного тромбоза применение препарата следует немедленно прекратить. Опухоли Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований выявил небольшое увеличение относительного риска (ОР=1,24) развития рака молочной железы у женщин, использовавших на момент исследования пероральные контрацептивы, преимущественно эстроген-прогестагенные препараты. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения использования комбинированных пероральных контрацептивов (КОК). Поскольку рак молочной железы редко встречается у женщин моложе 40 лет, некоторое увеличение количества подобных диагнозов у женщин, принимающих КОК в настоящий момент или использовавших КОК ранее, невелико по отношению к общему показателю риска возникновения рака молочной железы. Риск выявления рака молочной железы у женщин, использующих препараты только с прогестагенным компонентом, возможно, схож по величине с соответствующим риском, связанным с применением КОК. Однако данные, относящиеся к препаратам только с прогестагенным компонентом, основаны на гораздо меньших по численности популяциях принимающих их женщин, и поэтому являются менее убедительными, чем данные по КОК. Установить причинно-следственную связь на основе этих исследований не представляется возможным. Выявленная картина возрастания риска может обуславливаться более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, принимающих пероральные контрацептивы, биологическим действием пероральных контрацептивов или сочетанием обоих факторов. У женщин, применявших гормональные контрацептивы, диагностируются более ранние клинические стадии рака молочной железы, чем у женщин, никогда их не применявших.
Влияние на способность управлять транспортными средствами: Не отмечено отрицательного влияния препарата на способность к управлению транспортными средствами и механизмами, однако пациентки, у которых в течение периода адаптации (первые 3 месяца применения препарата) отмечаются нарушения концентрации внимания, должны соблюдать осторожность.
Условия хранения и отпуска из аптек
Условия хранения:Хранить при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте.
Отпуск из аптек: По рецепту
Регистрационные данные
Международное непатентованное название:Диеногест.
Форма выпуска:таблетки.
Состав:Таблетки белого или почти белого цвета, круглые, плоские, с фаской и гравировкой "G93" на одной стороне и "RG" на другой стороне.
1 таб.
диеногест (микронизированный) 2 мг
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, повидон К25, кросповидон (тип A), тальк, магния стеарат.
АТХ: G03DB08 Диеногест
Регистрация: Лекарственное средство ЛП-005969 от 05.12.19
Фармгруппа: Гестаген* Владелец рег.удостоверенияГЕДЕОН РИХТЕР, ОАО (Венгрия)
