Показания
Лечение постменопаузного остеопороза и остеопороза у мужчин при повышенном риске переломов.
Лечение потери костной массы у мужчин с раком предстательной железы, получающих гормон-депривационную терапию, при повышенном риске переломов.
Лечение потери костной массы, связанной с длительной терапией системными ГКС, у взрослых пациентов при повышенном риске переломов.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к деносумабу; гипокальциемия; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.
Женщинам рекомендуется избегать наступления беременности в течение периода терапии и минимум 5 месяцев после завершения терапии деносумабом.
В исследованиях на животных обнаружена репродуктивная токсичность.
Не следует применять у женщин с детородным потенциалом, не использующих контрацепцию. Любые эффекты деносумаба, вероятно, будут более выражены в течение II и III триместров беременности, поскольку моноклональные антитела проникают через плацентарный барьер, и степень их проникновения линейно возрастает по мере увеличения срока беременности, а наибольшие значения отмечаются в течение III триместра.
Применение при нарушениях функции печени
Безопасность и эффективность применения деносумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не установлены.
Применение при нарушениях функции почек
Не требуется коррекции режима дозирования у пациентов с почечной недостаточностью.
Отсутствуют данные о применении деносумаба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ < 30 мл/мин) и получающих длительную терапию системными ГКС.
Применение у детей
Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.
Применение у пожилых пациентов
Коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется.
Применение и дозы
Для п/к введения.
Рекомендуемая доза деносумаба составляет 60 мг 1 раз в 6 месяцев в бедро, живот или плечо.
Во время курса лечения необходимо принимать препараты кальция и витамина D в адекватных дозах.
Оптимальная длительность терапии остеопороза антирезорбтивными препаратами (как деносумабом, так и бисфосфонатами) не установлена. Необходимость продолжения терапии периодически должна переоцениваться с учетом пользы и потенциальных рисков применения деносумаба у каждого конкретного пациента, и в частности, через 5 лет и более после начала применения деносумаба.Для п/к введения.
Рекомендуемая доза деносумаба составляет 60 мг 1 раз в 6 месяцев в бедро, живот или плечо.
Во время курса лечения необходимо принимать препараты кальция и витамина D в адекватных дозах.
Оптимальная длительность терапии остеопороза антирезорбтивными препаратами (как деносумабом, так и бисфосфонатами) не установлена. Необходимость продолжения терапии периодически должна переоцениваться с учетом пользы и потенциальных рисков применения деносумаба у каждого конкретного пациента, и в частности, через 5 лет и более после начала применения деносумаба.Для п/к введения.
Рекомендуемая доза деносумаба составляет 60 мг 1 раз в 6 месяцев в бедро, живот или плечо.
Во время курса лечения необходимо принимать препараты кальция и витамина D в адекватных дозах.
Оптимальная длительность терапии остеопороза антирезорбтивными препаратами (как деносумабом, так и бисфосфонатами) не установлена. Необходимость продолжения терапии периодически должна переоцениваться с учетом пользы и потенциальных рисков применения деносумаба у каждого конкретного пациента, и в частности, через 5 лет и более после начала применения деносумаба.Для п/к введения.
Рекомендуемая доза деносумаба составляет 60 мг 1 раз в 6 месяцев в бедро, живот или плечо.
Во время курса лечения необходимо принимать препараты кальция и витамина D в адекватных дозах.
Оптимальная длительность терапии остеопороза антирезорбтивными препаратами (как деносумабом, так и бисфосфонатами) не установлена. Необходимость продолжения терапии периодически должна переоцениваться с учетом пользы и потенциальных рисков применения деносумаба у каждого конкретного пациента, и в частности, через 5 лет и более после начала применения деносумаба.Для п/к введения.
Рекомендуемая доза деносумаба составляет 60 мг 1 раз в 6 месяцев в бедро, живот или плечо.
Во время курса лечения необходимо принимать препараты кальция и витамина D в адекватных дозах.
Оптимальная длительность терапии остеопороза антирезорбтивными препаратами (как деносумабом, так и бисфосфонатами) не установлена. Необходимость продолжения терапии периодически должна переоцениваться с учетом пользы и потенциальных рисков применения деносумаба у каждого конкретного пациента, и в частности, через 5 лет и более после начала применения деносумаба.
Побочные эффекты и передозировка
Инфекции и инвазии: часто - инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей; нечасто - дивертикулит, воспаление подкожно-жировой клетчатки, инфекции уха.
Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, анафилактическая реакция.
Со стороны обмена веществ: редко - гипокальциемия.
Со стороны нервной системы: часто - ишиас.
Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, ощущение дискомфорта в животе.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, экзема, алопеция; нечасто - лихеноидная лекарственная сыпь; очень редко - гиперчувствительный васкулит.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в конечностях, редко - остеонекроз челюсти, атипичный перелом бедренной кости; нечасто - множественные переломы позвоночника вследствие отмены лечения деносумабом; частота неизвестна - остеонекроз наружного слухового прохода.
Фармакологическое действие и фармакокинетика
Механизм действия Деносумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело (IgG2), обладающее высокой аффинностью и специфичностью к лиганду рецептора активатора ядерного фактора каппа В (RANKL) и тем самым препятствует активации единственного рецептора RANKL - активатора ядерного фактора кВ (RANK), расположенного на поверхности остеокластов и их предшественников. Таким образом, предотвращение взаимодействия RANKL/RANK ингибирует образование, активацию и продолжительность существования остеокластов. В результате деносумаб уменьшает костную резорбцию и увеличивает массу и прочность кортикального и трабекулярного слоёв кости. Фармакодинамические эффекты Применение деносумаба в дозе 60 мг приводило к быстрому уменьшению сывороточных концентраций маркера резорбции костной ткани - 1С-телопептида (СТХ) - приблизительно на 70% в течение 6 часов после подкожного введения и приблизительно на 85% в течение последующих 3 дней. Уменьшение концентрации СТХ оставалось стабильным в 6-месячном интервале между введениями. Скорость снижения концентрации СТХ в сыворотке крови частично уменьшалась при снижении концентрации деносумаба в сыворотке крови, что отражает обратимость влияния деносумаба на ремоделирование кости. Данные эффекты наблюдались на протяжении всего курса лечения. Соответственно физиологической взаимосвязи процессов образования и резорбции при ремоделировании костной ткани наблюдалось уменьшение содержания маркеров образования кости (например, костноспецифической щелочной фосфатазы и сывороточного N-концевого пропептида коллагена I типа) с первого месяца после введения первой дозы деносумаба. Маркеры ремоделирования кости (маркеры образования кости и резорбции кости), как правило, достигали концентраций периода до начала лечения не позднее чем через 9 месяцев после введения последней дозы препарата. После возобновления лечения деносумабом степень снижения концентраций СТХ была сходна со степенью снижения концентрации СТХ в начале курса лечения деносумабом. Было показано, что перевод с лечения алендроновой кислотой (средняя продолжительность применения - 3 года) на деносумаб приводит к дополнительному снижению концентрации СТХ в сыворотке по сравнению с группой женщин в постменопаузе с низкой костной массой, продолжавших лечение алендроновой кислотой. В то же время изменения содержания кальция в сыворотке были одинаковыми в обеих группах. В экспериментальных исследованиях ингибирование RANK/RANKL одновременно со связыванием остеопротегерина с Fc-фрагментом (OPG-Fc), приводило к замедлению роста кости и нарушению прорезывания зубов. Поэтому лечение деносумабом может тормозить рост костей с открытыми зонами роста у детей и приводить к нарушениям прорезывания зубов. Иммуногенность Деносумаб - человеческое моноклональное антитело, поэтому, как и для других лекарственных средств белковой природы, существует теоретический риск иммуногенности. Более чем 13000 пациентов были обследованы на предмет образования связывающих антител с использованием метода чувствительной электрохемилюминесценции в сочетании с иммунологическим анализом. Менее чем у 1% пациентов, принимавших деносумаб в течение 5 лет, определялись антитела (включая существовавшие ранее транзиторные и растущие). Серопозитивные пациенты были далее обследованы на предмет образования нейтрализующих антител, используя хемилюминисцентный анализ в культуре клеток in vitro, нейтрализующих антител не обнаружено. Не было выявлено изменений фармакокинетического профиля, токсического профиля или клинического ответа, обусловленных образованием антител. Клиническая эффективность Лечение остеопороза в постменопаузе У женщин с постменопаузальным остеопорозом Препарат увеличивает минеральную плотность кости (МПК), уменьшает частоту переломов шейки бедра, вертебральных и невертебральных переломов. Эффективность и безопасность деносумаба в лечении постменопаузального остеопороза была доказана в исследовании, длительностью 3 года. Результаты исследования показывают, что деносумаб существенно, в сравнении с плацебо, снижает риск возникновения вертебральных и невертебральных переломов, переломов шейки бедра у женщин с остеопорозом в постменопаузе. В исследование было включено 7808 женщин, из которых у 23,6% отмечались часто встречающиеся переломы позвонков. Все три конечные точки эффективности в отношении переломов достигали статистически значимых значений, оцениваемых по предварительно заданной последовательной схеме тестирования. Снижение риска возникновения новых вертебральных переломов при применении деносумаба в течение более чем 3 лет оставалось стабильным и значимым. Риск снижался независимо от 10-летней вероятности возникновения крупных остеопоротических переломов. На снижение риска также не влияли наличие часто встречающихся переломов позвонков в анамнезе, невертебральные переломы, возраст пациентов, МПК, уровень ремоделирования кости и предшествующая терапия по поводу остеопороза. У женщин старше 75 лет в постменопаузе деносумаб уменьшал частоту возникновения новых вертебральных переломов и, по данным post hoc анализа, уменьшал частоту переломов шейки бедра. Уменьшение частоты возникновения невертебральных переломов наблюдалось независимо от 10-летней вероятности возникновения крупных остеопоротических переломов. Деносумаб существенно, по сравнению с плацебо, увеличивал МПК во всех анатомических областях. МПК определяли через 1 год, 2 и 3 года после начала терапии. Сходное влияние на МПК отмечено в поясничном отделе позвоночника независимо от возраста, расовой принадлежности, индекса массы тела (ИМТ), МПК и ремоделирования кости. Влияние лечения препаратом в лечении остеопороза у мужчин была продемонстрирована в исследовании, продолжительностью 12 месяцев, включавшем 242 пациента со сниженной костной массой, с базовым уровнем Т- показателя МПК между -2,0 и -3,5 в поясничном отделе позвоночника или шейки бедра. Также включались мужчины с Т-показателем МПК между -1,0 и -3,5 для поясничного отдела позвоночника или шейки бедра и переломами в анамнезе. Мужчины с другими заболеваниями (такими как ревматоидный артрит, остеогенез и болезнь Педжета) или лечением, которое может оказывать влияние на кость, были исключены из исследования. Лечение препаратом в течение 1 года значительно увеличивало МПК по сравнению базовыми значениями в поясничном отделе позвоночника и всех отделах скелета (проксимальный отдел бедра, дистальный отдел лучевой кости). увеличивала МПК поясничного отдела позвоночника до 4,8%, МПК бедра до 2,0%, МПК вертела бедренной кости до 2,3%, МПК шейки бедренной кости до 2,2%, периферический 1/3 радиус МПК до 0,9%, в сравнении с плацебо. Увеличение в МПК поясничного отдела позвоночника, бедра и вертела бедренной кости наблюдались через 6 месяцев. Устойчивые эффекты на МПК поясничного отдела позвоночника наблюдались независимо от возраста, расы, массы тела/индекса массы тела (ИМТ), МПК и уровня резорбции кости. Гистология кости и гистоморфометрия Качественные гистологические оценки показывали нормальную архитектонику и качество кости, без каких-либо дефектов минерализации костной ткани или фиброза костного мозга у пациентов, получавших .
Фармакокинетика: При подкожном введении деносумаб характеризуется нелинейной фармакокинетикой, дозозависимой в широком диапазоне доз, и дозозависимым увеличением экспозиции для дозы в 60 мг (или 1 мг/кг) и выше.ВсасываниеПосле подкожного введения деносумаба в дозе 60 мг биодоступность составила 61% и максимальная концентрация деносумаба (Сmах) - 6 мкг/мл (диапазон 1-17 мкг/мл), данные параметры наблюдались через 10 дней (диапазон 2-28 дней). После достижения Сmах содержание препарата в сыворотке крови снижалось с периодом полувыведения 26 дней (диапазон 6-52 дня) и далее в течение 3 месяцев (диапазон 1,5-4,5 месяцев). У 53% пациентов деносумаб не обнаруживался в сыворотке крови после 6 месяцев от последнего введения препарата.РаспределениеНе наблюдалось изменений фармакокинетических параметров деносумаба, а также кумуляции за все время введения многократных доз препарата по 60 мг каждые 6 месяцев.МетаболизмДеносумаб состоит из аминокислот и углеводов, как обычный иммуноглобулин. На основании данных доклинических исследований, ожидается, что метаболизм деносумаба будет происходить по пути клиренса иммуноглобулинов, результатом которого будет распад на небольшие пептидные цепи и отдельные аминокислоты. В исследовании, 17 женщин с постменопаузальным остеопорозом получали мидазолам (2 мг внутрь) через две недели после однократной инъекции деносумаба (60 мг подкожно), что соответствует времени достижения максимальных фармакодинамических эффектов деносумаба. Деносумаб не влиял на фармакокинетику мидазолама, метаболизирующегося изоферментом CYP3A4 цитохрома Р450. Следовательно, деносумаб не должен изменять фармакоконетику препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4.ВыведениеНа основании доклинических данных, выведение деносумаба будет происходить по пути выведения всех иммуноглобулинов, результатом которого будет распад на небольшие пептидные цепи и отдельные аминокислоты.Отдельные группы пациентовПациенты пожилого возраста (возраст 65 лет или старше)Возраст не оказывает значимого влияния на фармакокинетику деносумаба по данным фармакокинетического анализа в популяции пациентов от 28 лет до 87 лет.Дети и подростки (до 18 лет)Фармакокинетика у детей не изучалась. Расовая принадлежностьФармакокинетика деносумаба не зависит от расовой принадлежности.Пациенты с почечной недостаточностьюВ исследовании на 55 пациентах с различной степенью почечной недостаточности, включая пациентов, находящихся на диализе, степень почечной недостаточности не оказывала влияния на фармакокинетику и фармакодинамику деносумаба: поэтому не требуется коррекции режима дозирования деносумаба при хронической почечной недостаточности.Хроническая печеночная недостаточность Исследований влияния недостаточности функции печени на фармакокинетику деносумаба не проводилось.
Особые указания
Всем пациентам рекомендуется прием препаратов кальция и витамина D в адекватных дозах во время терапии деносумабом.
Важно выявить пациентов с риском развития гипокальциемии. Гипокальциемию следует скорректировать приемом препаратов кальция и витамина D в адекватных дозах до начала терапии. Рекомендуется клинический мониторинг концентрации кальция перед введением каждой дозы деносумаба у пациентов, предрасположенных к развитию гипокальциемии, в течение 2 недель после введения первой дозы. При развитии симптомов гипокальциемии в течение курса терапии, необходимо оценить концентрацию кальция в крови. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости сообщать о появлении симптомов, указывающих на гипокальциемию.
При пострегистрационном применении отмечались случаи тяжелой симптоматической гипокальциемии (в т.ч. с летальным исходом), которые чаще всего регистрировались в течение первых недель после начала терапии, однако их развитие возможно и в более поздние сроки.
Совместная терапия с ГКС является дополнительным фактором риска гипокальциемии.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин) или получающих диализ, существует повышенный риск развития гипокальциемии. Риск развития гипокальциемии и сопутствующего увеличения уровня паратиреоидного гормона возрастает с увеличением степени тяжести почечной недостаточности. Данным пациентам особенно важно принимать препараты кальция и витамина D в адекватных дозах, а также проводить регулярный мониторинг концентрации кальция в крови.
Пациентам следует сообщить о необходимости незамедлительного обращения за медицинской помощью при появлении признаков или симптомов воспаления подкожно-жировой клетчатки.
Необходимо отложить начало терапии/проведение нового курса терапии у пациентов с незажившими открытыми повреждениями мягких тканей полости рта. Перед началом терапии деносумабом у пациентов с наличием сопутствующих факторов риска необходимо проведение стоматологического обследования и превентивных стоматологических мероприятий, а также индивидуальная оценка соотношения польза-риск терапии деносумабом.
При оценке индивидуального риска развития остеонекроза челюсти у пациента необходимо учитывать следующие факторы риска: активность лекарственного препарата, ингибирующего резорбцию костной ткани (увеличение риска для сильнодействующих препаратов), способ введения (увеличение риска при парентеральном введении) и суммарная доза антирезорбтивной терапии; злокачественные опухоли, сопутствующая патология (например, анемия, коагулопатии, инфекции), курение; сопутствующая терапия (ГКС, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия области головы и шеи); недостаточная гигиена полости рта, болезни пародонта, плохо подобранные зубные протезы, наличие стоматологических заболеваний в анамнезе, инвазивные стоматологические процедуры (например, экстракции зубов).
Во время лечения деносумабом всем пациентам следует поддерживать надлежащую гигиену полости рта, проходить регулярные стоматологические осмотры, а также немедленно сообщать о любых нежелательных симптомах со стороны ротовой полости, таких как подвижность зубов, боль, отек, незаживающие поражения слизистой или наличие выделений. В процессе терапии инвазивные стоматологические процедуры следует проводить только после тщательной оценки; необходимо избегать выполнения данных процедур непосредственно перед введением и/или сразу после введения деносумаба.
План лечения пациентов с остеонекрозом челюсти должен быть разработан совместно с лечащим врачом и стоматологом или челюстно-лицевым хирургом с опытом лечения данной патологии. Следует рассмотреть вопрос о временном прекращении терапии до разрешения данного состояния и устранения факторов риска во всех случаях, когда это возможно.
Возможными факторами риска остеонекроза наружного слухового канала являются применение стероидов и химиотерапия, и/или местные факторы риска, такие как инфекция или травма. Возможность развития остеонекроза наружного слухового канала следует рассматривать у пациентов, принимающих деносумаб, у которых имеются симптомы со стороны уха, включая хронические инфекции уха.
Атипичные переломы бедренной кости могут возникать при небольших травмах или отсутствии травм в подвертельной или диафизарной проксимальной части бедренной кости. На рентгенологических снимках эти переломы обычно имеют характерный внешний вид. Об атипичных переломах бедренной кости также сообщалось у пациентов с определенными сопутствующими заболеваниями и состояниями (например, недостаток витамина D, ревматоидный артрит, гипофосфатазия) и у пациентов, получающих определенные лекарственные препараты (например, бисфосфонаты, ГКС, ингибиторы протонной помпы). Эти случаи также наблюдались и в отсутствии антирезорбтивной терапии. Подобные переломы, связанные с приемом бисфосфонатов, часто имеют двусторонний характер; поэтому у пациентов, получающих терапию деносумабом, при выявлении перелома бедренной кости, необходимо обследование бедра с противоположной стороны. Следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии деносумабом у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедра, с учетом индивидуальной оценки соотношения польза-риск. Во время лечения деносумабом пациентов следует предупредить о необходимости информирования о новых или необычных болях в области бедренной кости, тазобедренного сустава или в паховой области. Пациенты, у которых возникают такие симптомы, должны быть обследованы на наличие неполных переломов бедренной кости.
Пациентов следует предупредить не прекращать терапию деносумабом без консультации с лечащим врачом. Перед отменой лечения деносумабом необходимо провести индивидуальную оценку соотношения польза-риск.
В случае отмены лечения деносумабом необходимо рассмотреть перевод на альтернативную антирезорбтивную терапию.
Длительная антирезорбтивная терапия (как деносумабом, так и бисфосфонатами) может способствовать повышению риска развития таких осложнений, как остеонекроз челюсти и атипичные переломы бедра, вследствие выраженного подавления процессов ремоделирования кости.
Пациенты, получающие терапию деносумабом, не должны получать сопутствующую терапию другими лекарственными препаратами, содержащими деносумаб (для профилактики осложнений со стороны костной ткани у взрослых с солидными опухолями с метастазами в кость).
Лекарственное взаимодействие
В исследовании лекарственного взаимодействия деносумаб не оказывал влияния на фармакокинетику мидазолама, который метаболизируется при участии изофермента CYP3A4. Это означает, что деносумаб не должен оказывать влияние на фармакокинетику лекарственных препаратов, метаболизирующихся с участием CYP3A4. Отсутствуют клинические данные о совместном применении деносумаба и гормонозаместительной терапии (эстрогенами), вероятность данного фармакодинамического взаимодействия расценивается как низкая.
У женщин с постменопаузным остеопорозом предшествующая терапия алендроновой кислотой не оказывала влияния на фармакокинетику и фармакодинамику деносумаба согласно данным переходного исследования (с алендроновой кислоты на деносумаб).
Условия хранения и отпуска из аптек
Условия хранения:Хранить при температуре 2-8 °С. Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Не встряхивать. Хранить в недоступном для детей месте. После изъятия из холодильника Пролиа® может храниться при комнатной температуре не выше 25°С, в оригинальной упаковке, не более 30 дней.
Отпуск из аптек: По рецепту
Регистрационные данные
Торговое название
Форседено®
Международное непатентованное название:Деносумаб.
Форма выпуска:раствор для подкожного введения.
Состав:Раствор для подкожного введения прозрачный или опалесцирующий, от бесцветного до светло-желтого цвета.
1 шприц (1 мл)
деносумаб 60 мг
Вспомогательные вещества: уксусная кислота ледяная, полисорбат 20, сорбитол (E420), натрия гидроксид, вода д/и.
1 мл - шприцы бесцветного стекла (1) c иглой и защитным колпачком - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
АТХ:
Регистрация: Лекарственное средство ЛП-№(009537)-(РГ-RU) от 02.04.25 - Действующее
Фармгруппа: Средства для лечения заболеваний костейСрок годности:3 года. Не использовать по окончании срока годности, указанного на упаковке. Владелец рег.удостоверения:НПО ПЕТРОВАКС ФАРМ, ООО (Россия) Производитель:AMARYOGEN PHARMED, Co. (Иран) Представительство:НПО ПЕТРОВАКС ФАРМ, ООО (Россия)
