Показания
Артериальная гипертензия II и III степени.
Противопоказания
Противопоказания - Повышенная чувствительность к амлодипину, валсартану, ГХТЗ, другим производным сульфонамида и дигидропиридового ряда, а также другим вспомогательным компонентам препарата: - Наследственный ангионевротический отек, либо отек у пациентов на фоне предшествующей терапии АРА II: - Беременность, планирование беременности и период грудного вскармливания: - Тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), билиарный цирроз и холестаз: - Тяжелые нарушения функции почек (скорость клубочковой фильтрации <: 30 мл/мин), анурия, пациенты на гемодиализе: - Рефрактерные к адекватной терапии гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, а также гиперурикемия с клиническими проявлениями: - Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены): - Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст.), коллапс, кардиогенный шок. - Клинически значимый стеноз аорты. - Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда. - Одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
С осторожностью: Если у Вас одно га перечисленных заболеваний перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки: при состояниях, сопровождающихся снижением объема циркулирующей крови (ОЦК) и водноэлектролитными нарушениями: нефропатии, сопровождающиеся потерей солей, преренальное (кардиогенное) нарушение функции почек: пациентам с гипокалиемией, гипомагниемией, гипонатриемией, гипохлоремией, гиперкальциемией: у пациентов с митральным или аортальным стенозом, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, у пациентов с хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по классификации NYHA, с острым коронарным синдромом, с легкими и умеренными нарушениями функции печени, особенно на фоне обструкции желчевыводящих путей (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), с сахарным диабетом, с системной красной волчанкой, с гиперурикемией, повышенными уровнями холестерина и триглицеридов, у пациентов с закрытоугольной глаукомой, а также у пациентов после трансплантации почки. Следует соблюдать осторожность при применении препарата пациентами пожилого возраста. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Ко-Эксфорж с солями калия, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями пищевой соли, а также с лекарственными средствами, которые могут вызвать повышение содержания калия в крови (например, гепарином).
Беременность
Как и для любой препарат, оказывающий влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), препарата Ко-Эксфорж не должен применяться у женщин, планирующих беременность. При назначении любого препарата, воздействующего на РААС, врачу следует проинформировать женщин детородного возраста о потенциальной опасности этих препаратов во время беременности. Применение препарата Ко-Эксфорж при беременности противопоказано. Известно, что назначение ингибиторов АПФ, оказывающих влияние на РААС, беременным во II и III триместрах, приводит к повреждению или гибели развивающегося плода. Учитывая механизм действия антагонистов рецепторов ангиотензина II, нельзя исключить риск для плода. По данным ретроспективного анализа применения ингибиторов АПФ в I триместре беременности сопровождалось развитием патологии плода и новорожденного. ГХТЗ проникает через плаценту. При применении тиазидных диуретиков, включая ГХТЗ, при беременности возможно развитие эмбриональной или неонатальной желтухи или тромбоцитопении, а также других нежелательных реакций, наблюдающихся у взрослых пациентов. При непреднамеренном приеме валсартана у беременных описаны случаи развития спонтанных абортов, маловодия и нарушения функции почек у новорожденных. Данных о применении амлодипина у беременных недостаточно, чтобы судить о его воздействии на плод. Если беременность диагностирована в период лечения препаратом Ко-Эксфорж, препарат следует отменить как можно быстрее. Неизвестно, выделяется ли валсартан и/или амлодипин с грудным молоком. В экспериментальных исследованиях отмечено выделение валсартана с грудным молоком. ГХТЗ также выделяется с грудным молоком. Ко-Эксфорж не следует применять в период грудного вскармливания.
Применение и дозы
Препарат следует принимать внутрь, запивая небольшим количеством воды, независимо от приема пищи. Рекомендуемая суточная доза 1 таблетка препарата Ко-Эксфорж, содержащая амлодипин/валсартан/ГХТЗ в дозе 5 мг+160 мг+12,5 мг, 5 мг+160 мг+25 мг, 10 мг+160 мг+12,5 мг, 10 мг+160 мг+25 мг и 10 мг+320 мг+25 мг. Препарат принимается 1 раз в сутки. Для удобства, пациенты, получающие терапию амлодипином, валсартаном и ГХТЗ в отдельных таблетках, могут быть переведены на терапию препаратом Ко- Эксфорж, содержащим те же дозы активных компонентов, а также при недостаточном контроле АД на фоне двойной комбинированной терапии (валсартан+ГХТЗ, амлодипин+валсартан и амлодипин+ГХТЗ), больные могут быть переведены на тройное комбинированное лечение препаратом Ко-Эксфорж в соответствующих дозах. В случае если у пациента отмечаются дозозависимые побочные эффекты при применении двойной комбинированной терапии любыми компонентами препарата Ко-Эксфорж, для достижения сходного снижения АД пациентам может быть назначен препарат Ко-Эксфорж, содержащий более низкую дозу активного компонента, вызвавшего данный побочный эффект. Увеличивать дозу можно через 2 недели после начала терапии. Максимальный антигипертензивный эффект препарата отмечается через 2 недели после увеличения дозы. Максимальная доза препарата составляет 10 мг+320 мг+25 мг в сутки. Применение у пациентов старше 65 лет Коррекции дозы препарата не требуется. Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет Поскольку безопасность и эффективность препарата Ко-Эксфорж у детей и подростков (младше 18 лет) пока не установлены, препарат не рекомендуется применять у данной категории пациентов. Пациенты с нарушением функции почек Препарат не следует применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ <: 30 мл/мин) вследствие наличия в составе препарата гидрохлоротиазида. Для пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени (СКФ >: 30 мл/мин, но <: 90 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется. Пациенты с нарушением функции печени Вследствие наличия в составе валсартана, гидрохлоротиазида и амлодипина препарат Ко-Эксфорж следует с осторожностью принимать пациентами с легкой и средней степенью печеночной недостаточности и обструктивными заболеваниями печени.
Побочные эффекты и передозировка
Побочные эффекты: Ниже представлены все нежелательные явления (НЯ), отмечавшиеся при одновременном применении амлодипина, валсартана и ГХТЗ (препарат Ко-Эксфорж), а также на фоне монотерапии амлодипином, валсартаном и ГХТЗ. Ко-Эксфорж (амлодипин+валсартан +ГХГЗ) Безопасность препарата Ко-Эксфорж в максимальной дозе 10/320/25 мг была изучена в исследовании с участием 2271 пациентов, 582 из которых получали валсартан в комбинации с ГХТЗ и амлодипином. При применении препарата Ко-Эксфорж не было выявлено новых НЯ по сравнению с монотерапией отдельными компонентами. Хорошая переносимость препарата Ко-Эксфорж наблюдалась и при длительном его применении. Частота НЯ не была связана с полом, возрастом или расовой принадлежностью. При применении препарата Ко-Эксфорж изменения лабораторных показателей были минимальными и не отличались от таковых на фоне монотерапии отдельными компонентами. При одновременном приеме ГХТЗ вместе с валсартаном (тройная комбинированная терапия) отмечается снижение гипокалиемического действия ГХТЗ. Амлодипин Для оценки частоты использованы следующие критерии (согласно классификации ВОЗ): очень часто (>:1/10 назначений): часто (>:1/100, <:1/10): нечасто (>:1/1000, <:1/100): редко (>:1/10000, <:1/1000): очень редко (<:1/10000), частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития). В пределах каждой группы, выделенной по частоте встречаемости, побочные реакции распределены в порядке уменьшения их важности. Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - лейкопения, тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень редко - гипергликемия. Нарушения психики: нечасто - бессонница, лабильность настроения, тревожность. Со стороны нервной системы: часто - головная боль, сонливость, головокружение: нечасто - тремор, гипестезия, вкусовые нарушения, парестезии, обморок: очень редко - мышечный гипертонус, нейропатия. Со стороны органа зрения: нечасто - зрительные нарушения, диплопия. Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах. Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения, "приливы" крови к лицу: нечасто - выраженное снижение артериального давления, очень редко -васкулит, аритмии (включая брадикардию, желудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий), инфаркт миокарда. Со стороны дыхательной системы, органов грудной тетки и средостения: нечасто - одышка, ринит: очень редко -кашель. Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в верхней части живота, тошнота: нечасто - рвота, диспепсия, сухость во рту, запор, диарея: очень редко - панкреатит, гастрит, гиперплазия десен. Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - гепатит, желтуха. Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - алопеция, повышенное потоотделение, кожный зуд, кожная сыпь, пурпура, изменение цвета кожи, фоточувствительность, очень редко -ангионевротический отек, крапивница, многоформная эритема, синдром Стивена-Джонсона. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто - боль в спине, спазмы мышц, миалгия, артралгия. Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - нарушения мочеиспускания, никтурия, поллакиурия. Со стороны половых органов и молочных желез: нечасто - гинекомастия, эректильная дисфункция. Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - периферические отеки, повышенная утомляемость: нечасто - астения, дискомфорт, общая слабость, боль в области грудной клетки. Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - увеличение или снижение массы тела: очень редко - повышение активности "печеночных" трансаминаз. Валсартан Ниже представлены НЯ, выявленные у пациентов с артериальной гипертензией в ходе клинических исследований, а также в клинической практике и лабораторных исследованиях. Для НЯ, выявленных в клинической практике и лабораторных исследованиях, установить частоту встречаемости невозможно, поэтому для этих НЯ указано: "частота неизвестна". Для оценки частоты использованы следующие критерии (согласно классификации ВОЗ): очень часто (>:1/10 назначений): часто (>:1/100, <:1/10): нечасто (>:1/1000, <:1/100): редко (>:1/10000, <:1/1000): очень редко (<:1/10000), частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития). В пределах каждой группы, выделенной по частоте встречаемости, побочные реакции распределены в порядке уменьшения их важности. Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - снижение гемоглобина и гематокрита, нейтропения, тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции гиперчувствительности, включая сывороточную болезнь. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна - повышение содержания калия в сыворотке крови. Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго. Со стороны сосудов: частота неизвестна - васкулит. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто -кашель. Со стороны пищеварительной системы: нечасто - боль в животе. Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - повышение активности "печеночных" ферментов, повышение концентрации билирубина в плазме крови. Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: частота неизвестна - ангионевротический отек, кожный зуд, сыпь. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: частота неизвестна - миалгия. Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна - повышение концентрации креатинина в плазме крови, нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность. Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - повышенная утомляемость. В клинических исследованиях при применении валсартана у пациентов с артериальной гипертензией, были отмечены следующие НЯ (независимо от их причинной связи с изучаемым препаратом): вирусные инфекции, инфекции верхних дыхательных путей, фарингит, ринит, синусит, бессонница, снижение либидо. ГХГЗ Опыт применения ГХТЗ очень длительный, дозы часто превышают те, которые содержатся в препарате Ко-Эксфорж. Следующие НЯ были выявлены при применении тиазидных диуретиков (в том числе ГТХЗ) в монотерапии. Для оценки частоты использованы следующие критерии (согласно классификации ВОЗ): очень часто (>:1/10 назначений): часто (>:1/100, <:1/10): нечасто (>:1/1000, <:1/100): редко (>:1/10000, <:1/1000): очень редко (<:1/10000), частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития). В пределах каждой группы, выделенной по частоте встречаемости, побочные реакции распределены в порядке уменьшения их важности. Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - (особенно на фоне высоких доз ГХТЗ) гипокалиемия, повышение концентрации липидов в плазме крови, часто - гипонатриемия, гипомагниемия и гиперурикемия, редко - гиперкальциемия, гипергликемия, глюкозурия и ухудшение течения сахарного диабета, очень редко -гипохлоремический алкалоз. Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - крапивница и другие виды кожной сыпи: редко - фотосенсибилизация: очень редко - некротизирующий васкулит и токсический эпидермальный некролиз, волчаночноподобные реакции, обострение кожных проявлений системной красной волчанки, частота неизвестна - мультиформная эритема. Со стороны пищеварительной системы: часто - снижение аппетита, умеренно выраженная тошнота, рвота: редко - дискомфорт в животе, запор, диарея: очень редко - панкреатит. Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - внутрипеченочный холестаз или желтуха. Со стороны сосудов: часто ортостатическая гипотензия (может усиливаться при употреблении алкоголя, седативных или обезболивающих средств). Со стороны сердца: редко - аритмии. Со стороны нервной системы: редко - головная боль, парестезии, головокружение. Со стороны психики: редко - нарушения сна, депрессия. Со стороны органа зрения: редко - нарушение зрения (особенно в первые несколько недель лечения): частота неизвестна - острое развитие закрытоугольной глаукомы. Со стороны крови и лимфатической системы: редко - тромбоцитопения, иногда в сочетании с пурпурой: очень редко - агранулоцитоз, угнетение костномозгового кроветворения, гемолитическая анемия, лейкопения, частота неизвестна - апластическая анемия. Со стороны половых органов и молочной железы: часто - импотенция. Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции гиперчувствительности. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко - респираторный дистресс-синдром, включая некардиогенный отек легких и пневмонит. Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна - острая почечная недостаточность, нарушение функции почек. Общие расстройства и нарушения в месте введения: частота неизвестно - гипертермия, астения. Со стороны мышц, скелета и соединительной ткани: частота неизвестна - мышечные спазмы. Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Передозировка:
Данные о случаях передозировки препарата в настоящее время отсутствуют. Валсартан При передозировке валсартана можно ожидать развитие выраженного снижения АД и головокружения. Амлодипин Передозировка амлодипина может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и возможной рефлекторной тахикардии. Сообщалось также о возникновении выраженного и длительного снижения АД вплоть до развития шока с летальным исходом. В случае возникновения выраженного снижения АД, больного следует уложить, приподняв ноги, и принять активные меры по поддержанию деятельности сердечно- сосудистой системы, включая регулярный контроль деятельности сердца и дыхательной системы, объема циркулирующей крови (ОЦК) и количества выделяемой мочи. Для поддержания нормального тонуса сосудов при отсутствии противопоказаний возможно применение вазопрессорных препаратов. Если препарат был принят недавно, рвота или промывание желудка могут быть эффективными. Применение активированного угля у здоровых добровольцев сопровождалось снижением абсорбции амлодипина. Валсартан и амлодипин с помощью гемодиализа не удаляются, тогда как для выведения ГХТЗ гемодиализ может быть эффективным.
Взаимодействие с другими ЛС: Общие лекарственные взаимодействия дли валсартана и гидрохлоротиазида Препараты лития При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II или тиазидными диуретиками отмечалось обратимое повышение содержания лития в сыворотке крови и связанное с этим усиление токсических проявлений. Риск токсических проявлении, связанных с применением препаратов лития, может дополнительно увеличиваться при одновременном применении с препаратом Ко-Эксфорж®, поскольку почечный клиренс препаратов лития снижается под воздействием тиазидных диуретиков. В связи с этим рекомендуется тщательный контроль содержания лития в сыворотке крови. Амлодипин Симвастатин Совместное многократное применение симвастатина в дозе 80 мг/сут и амлодипина в дозе 10 мг/сут ведет к 77%-ному увеличению экспозиции симвастатина. Рекомендуется снизить дозу симвастатина до 20 мг/сут у пациентов, принимающих амлодипин. Ингибиторы изофермента CYP3A4 При совместном применении амлодипина в дозе 5 мг/сут с дилтиаземом в дозе 180 мг/сут, у пожилых пациентов с артериальной гипертензией отмечалось увеличение системной экспозиции амлодипина в 1,6 раз. При применении амлодипина вместе с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол и ритонавир) возможно ещё более выраженное увеличение системной экспозиции амлодипина. Необходимо с осторожностью применять амлодипин с ингибиторами изофермента CYP3A4. Индукторы изофермента CYP3A4 Поскольку применение амлодипина вместе с индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон, рифампицин, грейпфрутовый сок, растительные препараты, содержащие Зверобой продырявленный), может приводить к выраженному снижению его концентрации в плазме крови, следует соблюдать осторожность при применении амлодипина с индукторами изофермента CYP3A4. При монотерапии амлодипином не отмечается клинически значимого взаимодействия с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, нитратами длительного действия, нитроглицерином для сублингвального применения, дигоксином, варфарином, аторвастатином, силденафилом, препаратом Маалокс (гель алюминия и магния гидроксид, симетикон), циметидином, нестероидными противовоспалительными препаратами, антибиотиками и гипогликемическими лекарственными средствами для приема внутрь. Валсартан Двойная блокада РЛАС при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II, ингибиторов АПФ или алискирена Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II с другими препаратами, влияющими на РААС, приводит к повышению частоты возникновения случаев артериальной гипотензии, гиперкалиемии, нарушению функции почек. Необходимо контролировать показатели артериального давления, функции почек, а также содержание электролитов плазмы крови при назначении препарата Ко-Эксфорж® с другими препаратами, влияющими на РААС. Препараты и вещества, влияющие на содержание калия в сыворотке крови При одновременном применении с биологически активными добавками, содержащими калий, калийсберегающими диуретиками, эплереноном, калийсодержащими заменителями соли, или с другими препаратами, которые могут вызывать повышение содержание калия в крови (например, с гепарином), следует соблюдать осторожность и проводить регулярный контроль содержания калия в крови. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигсназы-2 (ЦОГ-2) Возможно уменьшение диуретического и антигипертензивного действия валсартана при одновременном применении с НПВП, например, с производными салициловой кислоты, индометацином. Более того у пожилых пациентов с сопутствующей гиповолемией (в том числе вследствие приема диуретиков) или с нарушенной функцией почек, совместный прием АРА II и НПВП может привести к ухудшению функции почек. У данной группы пациентов рекомендован мониторинг функции почек. Белки-переносчики Совместное применение валсартана с ингибиторами белка-переносчика ОАТР1В1 (рифампин, циклоспорин) и с ингибитором белка- переносчика MRP2 (ритонавир) может проводить к увеличению системной биодоступности валсартана. При монотерапии валсартаном отсутствует клинически значимое взаимодействие со следующими лекарственными средствами: циметидином, варфарином, фуросемидом, дигоксином, атенололом, индометацином, ГХТЗ, амлодипином, глибенкламидом. ГХГЗ Другие гипотензивные препараты Тиазидные диуретики усиливают антигипертензивный эффект других гипотензивных препаратов (в том числе, гуанетидина, метилдопы, бета-адреноблокаторов, вазодилатирующих средств, блокаторов "медленных" кальциевых каналов, ингибиторов АПФ, АРА II, прямых ингибиторов ренина). Курареподобные миорелаксанты Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, потенцируют действие курареподобных миорелаксантов (например, тубокурарина хлорид). Лекарственные препараты, влияющие на содержание калия в крови. Риск развития гипокалиемии повышается при одновременном применении других диуретиков, глюкокортикостероидов, адренокортикотропного гормона, амфотерицина В, карбеноксолона и ацетилсалициловой кислоты (в дозе более Зг). Лекарственные препараты, влияющие па содержание натрия в крови Гипонатриемический эффект, вызываемый диуретиками, может усиливаться при одновременном применении с антидепрессантами, антипсихотическими, просивосудорожными препаратами и т.д. Следует соблюдать осторожность при длительном совместном применении препарата Ко-Эксфорж® вместе с вышеуказанными препаратами. Гипогликемические средства При применении гидрохлоротиазида отмечается изменение толерантности к глюкозе, в связи с чем у больных сахарным диабетом может потребоваться коррекция доз инсулина и гипогликемических средств для приема внутрь. Сердечные гликозиды Гипокалиемия и гипомагниемия (нежелательные эффекты тиазидных диуретиков) могут способствовать развитию нарушений сердечного ритма у больных, получающих сердечные гликозиды. НПВП Возможно уменьшение диуретического и антигипертензивного действия тиазидного компонента препарата Ко-Эксфорж® при одновременном применении с НПВП. например, с ацетилсалициловой кислотой, индометацином. Сопутствующая гиповолемия может привести к развитию острой почечной недостаточности. Аллопуринол Одновременное применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, может привести к увеличению частоты реакций гиперчувствительности к аллопуринолу. Амантадин Одновременное применение с тиазидными диуретиками, включая, ГХТЗ, может привести увеличению риска развития побочных эффектов амантадина. Цитостатические препараты (например, циклофосфамида, метотрексата) Одновременное применение с тиазидными диуретиками, включая ГТХЗ, может привести к уменьшению выведения почками препаратов, обладающих цитотоксическим действием к потенцированию их миелосупрессивного действия. Н и М-холиноблокаторы Н и М-холиноблокаторы (в т.ч. атропин, бипериден) могут повышать биодоступность гидрохлоротиазида, что связано со снижением перистальтики ЖКТ и скорости опорожнения желудка. Соответственно, стимуляторы моторики ЖКТ (цизаприд) могут снижать биодоступность гидрохлоротиазида. Анионообменные смолы Всасывание гидрохлоротиазида снижается в присутствии колестирамина и колестипола. Гидрохлоротиазид следует принимать либо за 4 часа либо через 4-6 часов после приема указанных соединений. Витамин D и соли кальция Одновременный прием гидрохлоротиазида с витамином D или препаратами кальция может приводить к повышению содержания кальция в крови. Циклоспорин При одновременном применении гидрохлоротиазида и циклоспорина увеличивается риск развития гиперурикемии и появление симптомов, напоминающих подагру. Диазоксии Тиазидныс диуретики, включая ГХТЗ, могут усиливать гипергликемический эффект диазоксида. Метилдопа Сообщалось о случаях развития гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы. Этанол, барбитураты и наркотические средства Совместное применение с гидрохлоротиазидом может потенцировать развитие ортостатической гипотензии. Прессорные амины ГХТЗ может снижать ответ организма на введение прессорных аминов (например, норэпинефрина), однако этот эффект клинически не значим и не может препятствовать совместному применению препаратов.
Фармакологическое действие и фармакокинетика
Ко-Эксфорж является комбинацией трех антигипертензивных компонентов с дополняющим друг друга механизмом контроля артериального давления (АД): амлодипина (производное дигидропиридина) - блокатора "медленных" кальциевых канатов (БМКК), валсартана - антагониста рецепторов ангиотензина II (АРА II) и гидрохлоротиазида (ГХТЗ) - тиазидного диуретика. Комбинация этих компонентов приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом в отдельности. Амлодипин Амлодипин, входящий в состав препарата Ко-Эксфорж, ингибирует трансмембранное поступление ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с прямым расслабляющим эффектом на гладкие мышцы сосудов, вызывающим уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления и снижение АД. Экспериментальные данные показывают, что амлодипин связывается с дигидро- и недигидропиридиновыми активными центрами рецептора. Сокращение кардиомиоцитов и миоцитов стенок сосудов происходит благодаря проникновению в них ионов кальция через кальциевые каналы. После приема в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией амлодипин вызывает расширение сосудов, приводящее к снижению АД (в положении больного "лежа" и "стоя"). Снижение АД не сопровождается существенным изменением частоты сердечных сокращений (ЧСС) и активности катехоламинов при длительном применении. Концентрации препарата в плазме крови коррелируют с терапевтическим ответом, как у молодых, так и у пожилых пациентов. При артериальной гипертензии у пациентов с нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах приводит к уменьшению сопротивления почечных сосудов, увеличению скорости клубочковой фильтрации и эффективного почечного кровотока плазмы без изменения фильтрационной фракции и выраженности протеинурии. Также как и при применении других БМКК, на фоне приема амлодипина у пациентов с нормальной функцией левого желудочка (ЛЖ) наблюдалось изменение гемодинамических показателей функции сердца в покое и при физической нагрузке: небольшое увеличение сердечного индекса, без значительного влияния на максимальную скорость нарастания давления в ЛЖ, на конечно-диастолическое давление и объем ЛЖ. Гемодинамические исследования у интактных животных и здоровых добровольцев показали, что снижение АД под влиянием амлодипина в диапазоне терапевтических доз не сопровождается отрицательным инотропным действием даже при одновременном применении с бета-адреноблокаторами. Амлодипин не изменяет функцию синоатриального узла и не влияет на атриовентрикулярную проводимость у интактных животных и здоровых добровольцев. При применении амлодипина в комбинации с бета-адреноблокаторами у пациентов с артериальной гипертензией или со стенокардией снижение АД не сопровождается нежелательными изменениями электрокардиографических параметров. Доказана клиническая эффективность амлодипина у пациентов со стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ангиографически подтвержденным поражением коронарных артерий. Валсартан Валсартан - активный и специфический антагонист рецепторов ангиотензина II, предназначенный для приема внутрь. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ1, которые ответственны за эффекты ангиотензина II. Увеличение плазменной концентрации несвязанного ангиотензина II вследствие блокады АТ1-рецепторов под влиянием валсартана может стимулировать незаблокированные АТ2-рецепторы, которые противодействуют эффектам стимуляции АТ1-рецепторов. Валсартан не имеет сколько-нибудь выраженной агонистической активности в отношении АТ1-рецепторов. Сродство валсартана к рецепторам подтипа АТ1 примерно в 20 000 раз выше, чем к рецепторам подтипа АТ2. Валсартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и вызывает разрушение брадикинина. Так как при применении антагонистов ангиотензина II не происходит ингибирование АПФ и накопление брадикинина или субстанции Р, развитие сухого кашля маловероятно. В сравнительных клинических исследованиях валсартана с ингибитором АПФ частота развития сухого кашля была достоверно ниже (р<:0,05) у больных, получавших валсартан (у 2,6% пациентов, получавших валсартан, и у 7,9% - получавших ингибитор АПФ). В клиническом исследовании, включавшем больных, у которых ранее при лечении ингибитором АПФ развивался сухой кашель, при лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19,5% случаев, при лечении тиазидным диуретиком - в 19,0% случаев. В то же время, в группе больных, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5% случаев (р<:0,05). Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные канаты, имеющие важное значение для регуляции функций сердечнососудистой системы. При лечении валсартаном пациентов с артериальной гипертензией отмечается снижение АД, не сопровождающееся изменением ЧСС. Антигипертензивный эффект проявляется в течение 2 часов у большинства пациентов после однократного приема валсартана внутрь. Максимальное снижение АД развивается через 4-6 часов. После приема валсартана длительность антигипертензивного эффекта сохраняется более 24 ч. При повторном применении максимальное снижение АД вне зависимости от принятой дозы обычно достигается в пределах 2-4 недель и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Резкое прекращение приема валсартана не сопровождается резким повышением АД или другими нежелательными клиническими последствиями. Применение валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II-IV функционального класса по классификации NYHA) приводит к значительному снижению числа госпитализаций по поводу сердечнососудистых заболеваний (что особенно выражено у пациентов, не получающих ингибиторы АПФ или бета-адреноблокаторы). При приеме валсартана у пациентов с левожелудочковой недостаточностью (со стабильными показателями гемодинамики) или с нарушением функции ЛЖ после перенесенного инфаркта миокарда отмечается снижение сердечно-сосудистой смертности. ГХТЗ Точкой приложения действия тиазидных диуретиков являются дистальные извитые почечные канальцы. При воздействии тиазидных диуретиков на высокочувствительные рецепторы дистальных канальцев коркового слоя почек происходит подавление реабсорбции ионов натрия (Na+) и хлора (Сl). Подавление ко-транспортной системы Na+ и Сl, по-видимому, происходит за счет конкуренции за участки связывания ионов Сl в данной системе. В результате этого выведение ионов натрия и хлора увеличивается примерно в равной степени. В результате диуретического действия наблюдается уменьшение объема циркулирующей плазмы крови, вследствие чего повышается активность ренина, секреция альдостерона, выведение почками калия и, следовательно, снижение содержания калия в сыворотке крови.
Фармакокинетика: Фармакокинетические показатели амлодипина, валсартана и ГХТЗ характеризуются линейностью. Амлодипин Всасывание После приема внутрь амлодипина в терапевтических дозах максимальная концентрация (Сmах) в плазме крови достигается через 6-12 часов. Абсолютная биодоступность составляет в среднем 64-80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина. Распределение Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг. В исследованиях с амлодипином in vitro показано, что у пациентов с артериальной гипертензией приблизительно 97,5% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови. Метаболизм Амлодипин интенсивно (приблизительно 90%) м
