ЗОЛЕДРОНОВАЯ КИСЛОТА  КИСЛОТА КОНЦ. ДЛЯ ПРИГ. Р-РА ДЛЯ ИНФ. 4МГ/5МЛ ФМТ в

Показания

Постменопаузный остеопороз (для снижения риска переломов бедренной кости, позвонков и внепозвоночных переломов, для увеличения минеральной плотности кости); профилактика последующих (новых) остеопоротических переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости; остеопороз у мужчин; профилактика и лечение остеопороза, вызванного применением ГКС; профилактика постменопаузного остеопороза (у пациенток с остеопенией); костная болезнь Педжета.

Остеолитические, остеобластические и смешанные костные метастазы солидных опухолей и остеолитические очаги при множественной миеломе, в составе комбинированной терапии; гиперкальциемия, вызванная злокачественной опухолью.

Противопоказания

Тяжелые нарушения минерального обмена, включая гипокальциемию; нарушения функции почек тяжелой степени (КК < 35 мл/мин); беременность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к золедроновой кислоте или к любым бисфосфонатам.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.
Применение при нарушениях функции почек
Не рекомендуется применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (концентрация сывороточного креатинина ≥400 мкмоль/л или ≥4.5 мг/дл) за исключением случаев, когда ожидаемая польза терапии преобладает над потенциальным риском.
Имеются отдельные сообщения о нарушении функции почек на фоне применения бисфосфонатов. К факторам риска развития таких осложнений относятся предшествующая почечная недостаточность и длительное применение золедроновой кислоты в высоких дозах (8 мг), сокращение времени инфузии.
Применение у детей
Эффективность и безопасность применения золедроновой кислоты в педиатрической практике не установлены.

Применение и дозы

При метастазах в кости распространенных злокачественных опухолей и миеломной болезни взрослым и пациентам пожилого возраста рекомендуемая доза препарата составляет 4 мг. Перед введением препарата разводят концентрат (содержимое 1 флакона) в 100 мл раствора для инфузий, не содержащего кальций (0.9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы). вводят в/в капельно; длительность инфузии - не менее 15 мин. Кратность назначения - каждые 3-4 недели.
Пациентам также следует дополнительно назначить кальций внутрь в дозе 500 мг /сут и витамин D внутрь в дозе 400 МЕ/сут.
При гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью (концентрация кальция с коррекцией по уровню альбумина ≥12 мг/дл или 3 ммоль/л), взрослым и пациентам пожилого возраста рекомендуемая доза препарата составляет 4 мг. Перед введением препарата разводят концентрат (содержимое 1 флакона) в 100 мл раствора для инфузий, не содержащего кальций (0.9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы). вводят в/в капельно; длительность инфузии - не менее 15 мин. Для обеспечения адекватной гидратации пациента рекомендуется введение физиологического раствора перед, параллельно или после инфузии
Решение о лечении Зометой гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью, у пациентов с выраженными нарушениями функции почек следует принимать только после тщательной оценки риска применения препарата и ожидаемой пользы терапии. Пациентам, у которых концентрация креатинина в сыворотке составляет < 400 мкмоль/л или < 4.5 мг/дл, не требуется коррекции режима дозирования.
При метастазах в кости распространенных злокачественных опухолей и миеломной болезни доза ы зависит от исходного уровня КК, рассчитанного по формуле Кокрофта. Не рекомендуют применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (значения КК< 30 мл/мин).

Правила приготовления раствора для инфузий
Из концентрата 4 мг/5 мл (содержимое 1 флакона) готовят раствор для инфузий. Раствор следует готовить в асептических условиях. Перед введением препарата разводят концентрат (содержимое 1 флакона или меньший объем, если требуется) 100 мл раствора для инфузий, не содержащего кальций (0.9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы). Приготовленный раствор желательно использовать непосредственно после приготовления. Неиспользованный сразу раствор можно хранить в холодильнике при температуре 2°-8°С не более чем 24 ч. Перед введением раствор следует выдержать в помещении до достижения им комнатной температуры.
Общее время между разведением концентрата, хранением приготовленного раствора в холодильнике при температуре 2°-8°С и окончанием введения препарата не должно превышать 24 ч.
Раствор не следует смешивать с любыми другими лекарственными препаратами. не следует смешивать с какими-либо растворами, содержащими кальций или любые другие двухвалентные катионы, такими как раствор Рингера лактат. Приготовленный раствор золедроновой кислоты необходимо вводить с использованием отдельной системы для в/в инфузий.
Поскольку имеются ограниченные клинические данные по применению препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, не представляется возможным дать специфические рекомендации для данной категории пациентов.
Применение при нарушениях функции почек
При решении вопроса о применении раствор золедроновой кислоты у больных с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек, необходимо оценить состояние больного и сделать вывод о том, преобладает ли потенциальная польза от введения препарата над возможным риском.

Перед каждым введением раствор золедроновой кислоты следует определять концентрацию креатинина в сыворотке. В начале лечения препаратом больных с костными метастазами, имеющих нарушения функции почек слабой и средней степени выраженности, рекомендуется применять раствор золедроновой кислоты в пониженных дозах. У пациентов, у которых нарушение функции почек появилось во время терапии раствор золедроновой кислоты, можно продолжать терапию препаратом только после того, как концентрация креатинина вернется к значенииям, которые находятся в пределах 10% от исходной величины.

Учитывая возможность нарушения функции почек при применении бисфосфонатов, в т.ч. раствор золедроновой кислоты, а также ввиду отсутствия исчерпывающих данных о клинической безопасности препарата у больных с тяжелыми нарушениями функции почек (концентрация креатинина в сыворотке ≥400 мкмоль/л или ≥4.5 мг/дл у больных с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью и ≥265 мкмоль/л или ≥3.0 мг/дл у больных со злокачественными опухолями с метастазами в кости) и наличия весьма ограниченных фармакокинетических данных у больных с исходными тяжелыми нарушениями функции почек (КК≤30 мл/мин), применением раствора золедроновой кислоты у этого контингента больных не рекомендуется.

Применение у детей
Эффективность и безопасность применения раствор золедроновой кислоты в педиатрической практике до настоящего времени не установлены.

Побочные эффекты и передозировка

ЛИнформация о частоте нежелательных реакций при применении раствор золедроновой кислоты в дозе 4 мг основывается главным образом на данных, полученных при проведении длительной терапии. Нежелательные реакции, связанные с применением раствор золедроновой кислоты, обычно слабовыраженные и транзиторные; подобны тем, о которых сообщалось при применении других бисфосфонатов.
При в/в введении обычно отмечалось развитие гриппоподобного синдрома почти у 9% пациентов, при этом наблюдались боли в костях, лихорадка, общее недомогание, озноб.
Иногда (приблизительно у 3% пациентов) сообщалось о случаях артралгии и миалгии.
Часто (приблизительно у 20% пациентов) уменьшение почечной экскреции кальция сопровождалось резким снижением концентрации фосфора, что протекало бессимптомно и не требовало лечения. Приблизительно у 3% пациентов концентрация кальция в сыворотке уменьшалась до гипокальциемии (без клинических проявлений).
Имеются сообщения о реакциях со стороны ЖКТ, таких как тошнота (5.8 %) и рвота (2.6 %), после в/в инфузии раствор золедроновой кислоты.
Местные реакции в месте инфузии, такие как покраснение или отек и/или боль, наблюдались менее чем у 1% пациентов.
Анорексия наблюдалась у 1.5% пациентов, получавших раствор золедроновой кислоты в дозе 4 мг.
Наблюдалось несколько случаев сыпи или зуда (менее 1%).
Как и при применении других бисфосфонатов, сообщается о случаях конъюнктивита - приблизительно 1%.
Имеются сообщения о нарушении функции почек (2.3%); однако другие факторы риска у больных этой группы могут также иметь значение.

Фармакологическое действие и фармакокинетика

Ингибитор костной резорбции, азотсодержащий бисфосфонат. Действует преимущественно на кость, подавляет активность остеокластов и резорбцию костной ткани.
Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани. После в/в введения золедроновая кислота быстро перераспределяется в кости и, подобно другим бисфосфонатам, локализуется преимущественно в местах ремоделирования костной ткани.
Главной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокласте является фермент фарнезилпирофосфатсинтетаза (ФПС), при этом не исключается возможность других механизмов действия. Продолжительный период действия определяется высоким аффинитетом к активному центру ФПС и выраженным сродством к минерализованной костной ткани.
За исключением высокого антирезорбтивного действия, влияние золедроновой кислоты на костную ткань сходно с таковым для других бисфосфонатов.
Помимо ингибирующего действия на резорбцию костной ткани, золедроновая кислота обладает противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими терапевтическую эффективность при костных метастазах.
In vivo: ингибирование остеокластической резорбции костной ткани, изменяющее микросреду костного мозга, приводящее к снижению роста опухолевых клеток; антиангиогенная активность. Подавление костной резорбции клинически сопровождается также выраженным снижением болевых ощущений.
In vitro: ингибирование пролиферации остеобластов, прямая цитотоксическая и проапоптическая активность, синергический цитостатический эффект с противоопухолевыми препаратами; антиадгезивная/инвазивная активность.
Золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз, оказывает непосредственное противоопухолевое действие в отношении клеток миеломы человека и раковой опухоли молочной железы, а также уменьшает проникновение клеток раковой опухоли молочной железы через экстрацеллюлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у нее антиметастатических свойств. Кроме того, золедроновая кислота ингибирует пролиферацию клеток эндотелия человека и у животных вызывает антиангиогенное действие.
У пациентов с гиперкальциемией, вызванной опухолью, было показано, что действие золедроновой кислоты характеризуется снижением концентрации кальция в сыворотке и уменьшением его выведения с мочой.

Фармакокинетика
После начала инфузии концентрация золедроновой кислоты в плазме быстро увеличивается, достигая Cmax в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% после 4 ч и на менее чем 1% - после 24 ч с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций, не превышающих 0.1% от Cmax до повторной инфузии на 28-й день.
Золедроновая кислота, введенная в/в, выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение из системной циркуляции с T1/2 0.24 ч и 1.87 ч и длительная фаза с конечным T1/2, составляющим 146 ч. Не отмечено кумуляции при повторных введениях каждые 28 дней.
Золедроновая кислота не подвергается системному метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 39±16% введенной дозы. Остальное количество в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий плазменный клиренс составляет 5.04±2.5 л/ч. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на AUC.
С калом выводится менее 3%.
Почечный клиренс золедроновой кислоты положительно коррелирует с КК.
Показано низкое сродство золедроновой кислоты к компонентам крови. Связывание с белками плазмы невысокое (в среднем около 50%) и не зависит от концентрации золедроновой кислоты.

Особые указания

Препарат, содержащий золедроновую кислоту, следует применять строго по показаниям для соответствующей лекарственной формы.
С осторожностью применять у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести; у пациентов с полным или неполным сочетанием бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в т.ч. в анамнезе); при одновременном применении с препаратами, способными оказывать значимое влияние на функцию почек (например, с антибиотиками-аминогликозидами или диуретическими средствами, вызывающими дегидратацию).
При повторном применении перед каждым введением следует определять концентрацию креатинина в сыворотке крови. Если полученные данные свидетельствуют об ухудшении функции почек, необходимо оценить риск и пользу проводимой терапии.
Перед инфузией следует исключить наличие дегидратации у пациента. Для обеспечения адекватной гидратации рекомендуется введение физиологического раствора до, во время или после инфузии золедроновой кислоты. Следует избегать гипергидратации пациента из-за риска возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.
После введения золедроновой необходим постоянный контроль за концентрацией кальция, фосфора, магния и креатинина в сыворотке крови.
Если развивается гипокальциемия, гипофосфатемия или гипомагниемия, необходима краткосрочная поддерживающая терапия.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
В связи с тем, что головокружение является одним из побочных эффектов золедроновой кислоты, пациентам следует соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности. При появлении головокружения следует воздержаться от указанных видов деятельности.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов уровень кальция в сыворотке может оставаться сниженным более длительно, чем это требуется, поскольку возможно аддитивное влияние на концентрацию кальция в сыворотке крови.
При одновременном применении с препаратами, потенциально обладающими нефротоксическим действием повышается риск ухудшения функции почек.

Условия хранения и отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Регистрационные данные

Международное непатентованное названиеЗоледроновая кислота
Форма выпускаРаствор для инфузий.
СоставКонцентрат для приготовления раствора для инфузий бесцветный или слегка желтоватый, прозрачный.
5 млзоледроновой кислоты моногидрат 4.264 мг,  что соответствует содержанию золедроновой кислоты 4 мг
Вспомогательные вещества: маннитол - 220 мг, натрия цитрата дигидрат - 24 мг, вода д/и - до 5 мл.
АТХ: M05BA08 Zoledronic acid
Регистрация Лекарственное средство ЛП-003688 от 20.06.16 Владелец рег.удостоверенияЛАЙФ САЙНСЕС ОХФК, ООО (Россия) ПроизводительФЕРМЕНТ ФИРМА, ООО (Россия) или ЛАЙФ САЙНСЕС ОХФК, ООО (Россия) или Обнинская химико-фармацевтическая компания, ЗАО (Россия)
Фармгруппа: Ингибитор костной резорбции, бисфосфонат.