Показания
ХОБЛ
поддерживающее лечение взрослых пациентов со среднетяжелой и тяжелой хронической обструктивной болезнью легких при недостаточной эффективности лечения комбинацией ингаляционных ГКС и бета2-адреномиметиков длительного действия или комбинацией бета2-адреномиметиков длительного действия и антагонистов мускариновых рецепторов длительного действия (для контроля над симптомами и профилактики обострений, см. подраздел "Фармакодинамика").
Бронхиальная астма
поддерживающее лечение бронхиальной астмы у взрослых пациентов, симптомы заболевания которых недостаточно контролируются поддерживающей терапией комбинацией бета2-адреномиметиков длительного действия и средних доз ингаляционных ГКС, у которых в течение предшествующего года было одно или несколько обострений бронхиальной астмы.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к активным и вспомогательным веществам препарата. - Детский возраст до 18 лет.
Беременность
Отсутствует опыт применения пропелента ГФА-134а (норфлурана) или доказательства его безопасности во время беременности и в период грудного вскармливания у человека. Однако исследования по влиянию ГФА-134а на
Применение и дозы
Взрослые
Рекомендованная доза составляет 2 ингаляции препарата Тримбоу® 2 раза/сут.
Максимальная доза составляет 2 ингаляции препарата Тримбоу® 2 раза/сут..
Пациентам следует рекомендовать прием препарата Тримбоу® каждый день, даже при отсутствии симптомов.
При возникновении симптомов в промежутке между приемами доз, для их немедленного купирования следует применять ингаляционный бета2-адреномиметик короткого действия.
Бронхиальная астма
При назначении препарата Тримбоу® при бронхиальной астме следует учитывать тяжесть заболевания пациентов, предыдущую терапию бронхиальной астмы, включая применяемую дозу иГКС, а также контроль над симптомами бронхиальной астмы в настоящее время и риск обострения в будущем.
Терапия постепенным снижением доз
Состояние пациентов должно регулярно оцениваться врачом для того, чтобы их дозы беклометазона/гликопиррония/формотерола оставались оптимальными, и изменялись только по рекомендации врача. Дозы следует постепенно снижать до наименьших, при которых сохраняется контроль над симптомами бронхиальной астмы.
Особые группы пациентов
Пациенты старшей возрастной группы
У пациентов старшей возрастной группы (65 лет и старше) коррекции режима дозирования не требуется.
Пациенты с почечной недостаточностью
Препарат Тримбоу® может применяться в рекомендованной дозе у пациентов с легкой и среднетяжелой степенью почечной недостаточности. Возможность применения препарата у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени или с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализной терапии, особенно в сочетании со значительным снижением массы тела, может быть рассмотрена только в том случае, если предполагаемая польза от лечения превышает потенциальный риск (см. разделы "Фармакокинетика" и "Особые указания").
Пациенты с печеночной недостаточностью
Отсутствуют данные по применению препарата Тримбоу® у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени. При применении этого лекарственного препарата у таких пациентов следует соблюдать осторожность (см. разделы "Фармакокинетика" и "Особые указания").
Пациенты детского и подросткового возраста
ХОБЛ
Отсутствуют данные по применению препарата Тримбоу® по показанию ХОБЛ у пациентов детского и подросткового возраста (моложе 18 лет).
Бронхиальная астма
Безопасность и эффективность препарата Тримбоу® у пациентов детского и подросткового возраста (моложе 18 лет) еще не установлена. Нет данных.
Способ применения
Препарат предназначен для ингаляционного введения.
Для обеспечения правильного приема этого препарата лечащий врач или другой медицинский работник должны показать пациенту, как надо правильно пользоваться ингалятором, а также регулярно проверять правильность техники проведения ингаляции пациентом (см. ниже Инструкцию по пользованию ингалятором). Пациенту следует рекомендовать внимательно прочитать всю инструкцию по применению препарата и следовать имеющимся в ней рекомендациям.
После ингаляции пациенты должны прополоскать ротовую полость и горло водой, не проглатывая ее, и почистить зубы (см. раздел "Особые указания").
У препарата Тримбоу® на задней поверхности ингалятора имеется счетчик доз, который показывает, сколько доз осталось в ингаляторе. Каждый раз, когда пациент нажимает на баллончик и распыляется аэрозоль раствора, показания счетчика уменьшаются на одну единицу.
Пациенты должны быть предупреждены о том, что нельзя допускать падения ингалятора, т.к. это может привести к ошибочному уменьшению показателя оставшихся ингаляционных доз на счетчике доз.
Сроки хранения используемого ингалятора
Химическая и физическая стабильность во время использования дозированного аэрозольного ингалятора, содержащего 120 ингаляционных доз, была продемонстрирована в течение 4 месяцев при температуре 25°C. Используемый препарат может храниться в течение максимум 4 месяцев при температуре до 25°C.
Время хранения или условия хранения используемого ингалятора, отличающиеся от рекомендованных выше, находятся под личной ответственностью пользователя.
Инструкции по пользованию ингалятором
Тестирование ингалятора
Перед использованием ингалятора в первый раз пациент должен произвести одно распыление аэрозоля в воздух, чтобы убедиться, что ингалятор работает правильно (клапанное устройство заполнено раствором). До первого использования дозированного аэрозольного ингалятора, содержащего 120 доз аэрозоля, счетчик дозы должен показывать 121, а после первого использования (распыления одной дозы аэрозоля в воздух) счетчик доз должен показывать 120
Побочные эффекты и передозировка
Наиболее часто сообщаемыми нежелательными явлениями при применении препарата Тримбоу® у пациентов с ХОБЛ и бронхиальной астмой были соответственно: дисфония (0.3% и 1.5%) и кандидоз полости рта (0.8% и 0.3%), которые обычно ассоциируются с применением иГКС; мышечные спазмы (0.4% и 0.2%), которые могут быть связаны с применением бета2-адреномиметика длительного действия; сухость во рту (0.4% и 0.5%), которая является типичным эффектом антихолинергических препаратов.
У пациентов с бронхиальной астмой нежелательные реакции с большей частотой наблюдались в первые 3 месяца после начала терапии и становились менее частыми при долгосрочном применении (после 6 месяцев лечения).
Табличный перечень нежелательных реакций (НР)
Ниже представлены нежелательные реакции, связанные с приемом беклометазона дипропионата/формотерола/гликопиррония, которые наблюдались во время клинических исследований и при постмаркетинговом применении препарата, а также НР, указанные для зарегистрированных его отдельных компонентов, сгруппированные по системно-органным классам и с указанием частоты их встречаемости.
Фармакологическое действие и фармакокинетика
Фармакодинамика
Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Препарат Тримбоу® содержит 3 активных вещества - беклометазона дипропионат, формотерол и гликопирроний - в дозируемом аэрозольном ингаляторе, аэрозоль которого имеет экстрамелкодисперсные частицы со средним аэродинамическим диаметром около 1.1 мкм, содержащие одновременно 3 активных вещества. Частицы аэрозоля препарата Тримбоу® в среднем намного меньше частиц в лекарственных формах с неэкстрамелкодисперсными частицами. Это приводит к более выраженному эффекту беклометазона дипропионата, по сравнению с лекарственными формами с неэкстрамелкодисперсными частицами (100 мкг беклометазона дипропионата в препарате Тримбоу® с экстрамелкодисперсными частицами аэрозоля эквивалентны по эффективности 250 мкг беклометазона дипропионата в лекарственной форме с неэкстрамелкодисперсными частицами).
Беклометазона дипропионат (БДП)
Беклометазона дипропионат, принимаемый ингаляционно в рекомендованных дозах, оказывает характерное для ГКС противовоспалительное действие в верхних и нижних отделах дыхательных путей. ГКС широко применяются для уменьшения воспаления при хронических воспалительных заболеваниях дыхательных путей. Их действие опосредуется через связывание с глюкокортикостероидными рецепторами в цитоплазме, что приводит к увеличению транскрипции генов, кодирующих противовоспалительные белки.
Формотерол [формотерола фумарат] (ФФ)
Формотерол является селективным бета2-адреномиметиком, который вызывает расслабление гладких мышц бронхов у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей. После однократного приема ингаляционной дозы бронхорасширяющее действие развивается быстро в течение 1-3 мин и продолжается в течение 12 ч.
Гликопирроний [гликопиррония бромид] (Г)
Гликопирроний представляет собой высокоаффинный антагонист мускариновых рецепторов (антихолинергическое средство) длительного действия, применяемый ингаляционно в качестве бронхорасширяющей терапии. Действие гликопиррония связано с подавлением бронхосуживающего эффекта ацетилхолина за счет блокирования его эффектов на гладкую мускулатуру дыхательных путей, что и приводит к расширению последних. Гликопиррония бромид представляет собой высокоаффинный антагонист мускариновых рецепторов. У человека была показана его более чем 4-кратная селективность по отношению к М3-рецепторам по сравнению с селективностью к М2-рецепторам.
Клиническая эффективность и безопасность
Клинические исследования препарата Тримбоу® 3-й фазы при ХОБЛ включали два 52-недельных исследования, контролируемых активным лечением. В клиническом рандомизированном исследовании TRILOGY (1368 пациентов) препарат Тримбоу® сравнивали с комбинацией с фиксированными дозами БДП/ФФ 100 мкг/6 мкг в режиме по 2 ингаляции 2 раза/сут. В клиническом рандомизированном исследовании TRINITY (2691 пациентов) сравнили препарат Тримбоу® с тиотропием 18 мкг в виде твердых капсул с порошком для ингаляций по 1 ингаляции 1 раз/сут; кроме этого, препарат Тримбоу® сравнивался со свободной тройной комбинацией: состоящей из комбинации с фиксированными дозами БДП/ФФ 100 мкг/6 мкг в режиме по 2 ингаляции 2 раза/сут и тиотропия 18 мкг ингаляционного порошка в твердых капсулах по 1 ингаляции 1 раз/сут.
Оба исследования были проведены у пациентов с клиническим диагнозом ХОБЛ, имеющих тяжелое или очень тяжелое снижение воздушного потока [с ОФВ1 (объем форсированного выдоха за первую секунду) менее 50% от его расчетного значения], с оценкой симптомов по индексу теста оценки ХОБЛ, составляющему 10 баллов или выше и, по крайней мере, с одним обострением ХОБЛ в предыдущем году. В этих двух исследованиях приблизительно 20% пациентов использовали спейсер АэроЧамбер Плюс (AeroChamber Plus).
Кроме этого, для подтверждения клинической эффективности и безопасности препарата Тримбоу® были проведены два исследования фазы IIIb.
Исследование TRISTAR представляло собой 26-недельное открытое исследование, контролируемое активным лечением, в котором сравнивали препарат Тримбоу® с экстемпорально составленной комбинацией, состоящей из комбинации с фиксированными дозами флутиказон/вилантерол (доставляемая доза 92/22 мкг ингаляционного порошка), 1 ингаляция 1 раз/сут + тиотропий 18 мкг ингаляционного порошка в твердых капсулах 1 ингаляция 1 раз/сут (1157 рандомизированных пациентов). Исследование TRIBUTE представляло собой 52-недельное исследование, в котором сравнивали препарат Тримбоу® с комбинацией с фиксированными дозами индакатерола/гликопиррония (доставляемая доза 85/43 мкг в твердых капсулах с порошком) по 1 ингаляции 1 раз/сут (1532 рандомизированных пациента). Оба исследования были проведены на популяции пациентов с ХОБЛ, подобной той, что и в исследованиях TRILOGY и TRINITY.
Уменьшение обострений ХОБЛ
По сравнению с комбинацией с фиксированными дозами БДП/ФФ препарат Тримбоу® уменьшал частоту среднетяжелых и тяжелых обострений в течение 52 недель на 23% (частота обострений: 0.41 против 0.53 случая на пациента в год, p=0.005). По сравнению с ингаляционным приемом тиотропия препарат Тримбоу® уменьшал частоту среднетяжелых и тяжелых обострений в течение 52 недель на 20% (частота обострений: 0.46 против 0.57 случаев на пациента в год, p=0.003). Также по сравнению с ингаляционным приемом тиотропия препарат Тримбоу® уменьшал частоту тяжелых обострений (при исключении среднетяжелых обострений) на 32% (частота обострений: 0.067 против 0.098 случаев на пациента в год, p=0.017). Не наблюдалось каких-либо различий в частоте тяжелых и среднетяжелых обострений ХОБЛ при сравнении препарата Тримбоу® с экстемпорально составленной комбинацией, состоящей из комбинации с фиксированными дозами БДП/ФФ + тиотропий (частота среднетяжелых/тяжелых обострений: 0.46 против 0.45 случаев на одного пациента в год).
Кроме этого, по сравнению с фиксированной комбинацией БДП/ФФ и по сравнению с тиотропием препарат Тримбоу® достоверно увеличивал время до развития первого обострения ХОБЛ [отношение рисков 0.80 (p=0.020) и 0.84 (р=0.015), соответственно], при этом не наблюдалось каких-либо различий между препаратом Тримбоу® и экстемпорально составленной тройной комбинацией из комбинации с фиксированными дозами БДП/ФФ + тиотропий (отношение рисков 1.06).
Влияние на легочную функцию
Влияние на ОФВ1 на фоне остаточного действия препарата (до приема очередных доз)
По сравнению с комбинацией с фиксированными дозами БДП/ФФ препарат Тримбоу® увеличивал ОФВ1 до приема очередных доз на 81 мл после 26 недель лечения и на 63 мл после 52 недель лечения. По сравнению с ингаляциями тиотропия препарат Тримбоу® после 26 недель лечения достоверно увеличивал ОФВ1 до приема очередных доз на 51 мл, а после 52 недель лечения - на 61 мл (p < 0.001).
По сравнению с комбинацией с фиксированными дозами индакатерол/гликопирроний препарат Тримбоу® увеличил среднее значение ОФВ1 перед приемом очередных доз через 52 недели лечения на 22 мл (p=0.018). Сопоставимые улучшения, хотя и не статистически значимые, наблюдались на 26 и 52 неделе лечения. Не наблюдалось каких-либо различий при сравнении препарата Тримбоу® и экстемпорально составленной тройной комбинации, состоящей из фиксированной комбинации БДП/ФФ + тиотропий (различие в ОФВ1 до приема очередных доз составляло 3 мл после 52 недель лечения).
Влияние на ОФВ1 через 2 ч после приема очередных доз
В клиническом исследовании TRILOGY по сравнению с фиксированной комбинацией БДП/ФФ препарат Тримбоу® достоверно увеличивал ОФВ1 через 2 ч после приема очередных доз на 117 мл после 26 недель лечения и на 103 мл после 52 недель лечения (p < 0.001).
Влияние на емкость вдоха
В клиническом исследовании TRILOGY по сравнению с тиотропием препарат Тримбоу® достоверно увеличивал емкость вдоха на 39 мл (p=0.025) и на 60 мл (p=0.001) после 26 недель и 52 недель лечения, соответственно. При сравнении препарата Тримбоу® с экстемпорально составленной тройной комбинацией эффекты на емкость выдоха были сопоставимыми.
Клинические результаты лечения
В клиническом исследовании TRILOGY препарат Тримбоу® после 26 недель лечения достоверно улучшал показатели, характеризующие одышку, определяемые по динамическому индексу одышки (ДИО) - фокальный показатель (на 1.71 единиц; р < 0.001) по сравнению с исходом, при этом скорректированные средние значения различий при сравнении с комбинацией с фиксированными дозами БДП/ФФ (на 0.21 единиц; p=0.160) не были статистически достоверными. Анализ данных, полученных у пациентов, ответивших на лечение, показал, что у достоверно большего процента пациентов имелось клинически значимое улучшение ДИО (фокальный показатель больше или равен 1) через 26 недель лечения препаратом Тримбоу® по сравнению с комбинацией с фиксированными дозами БДП/ФФ (у 57.4% против 51.8% пациентов; p=0.027). ДИО определялся только в клиническом исследовании TRILOGY.
Препарат Тримбоу® также обладал статистически достоверным преимуществом над фиксированной комбинацией БДП/ФФ и над тиотропием, а также над комбинацией с фиксированными дозами индакатерол/гликопирроний в отношении улучшения качества жизни (определялось по респираторному опроснику госпиталя Святого Георгия - суммарный индекс). При сравнении препарата Тримбоу® и экстемпорально составленной тройной комбинации, состоящей из комбинации с фиксированными дозами флутиказон/вилантерол + тиотропий, различий не наблюдалось. Анализ данных пациентов, ответивших на лечение, показал, что достоверно больший процент пациентов имел клинически значимое улучшение (уменьшение этого индекса по сравнению с исходными значениями более или равное 4) после 26 недель и 52 недель лечения препаратом Тримбоу®, чем при применении комбинации с фиксированными дозами БДП/ФФ или чем при применении тиотропия.
Бронхиальная астма
Программа клинической разработки 3 фазы при бронхиальной астме включала два рандомизированных, двойных слепых, контролируемых активным лечением исследования, продолжительностью 52 недели, одно из которых было проведено с препаратом Тримбоу® со средней дозой беклометазона дипропионата (БДП/Г/ФФ 100 мкг/12.5 мкг/6 мкг) - исследование TRIMARAN) и другое - с препаратом Тримбоу® с высокой дозой беклометазона дипропионата (БДП/Г/ФФ 200 мкг/12.5 мкг/6 мкг [препарат в Российской Федерации не зарегистрирован] - исследование TRIGGER).
Оба исследования были проведены у взрослых пациентов с клиническим диагнозом бронхиальной астмы, которая не контролировалась двойной терапией с использованием комбинации иГКС/бета2-адреномиметик длительного действия (БАДД) со средней дозой иГКС (исследование TRIMARAN) или с высокой дозой иГКС (исследование TRIGGER) (количество баллов по шкале ACQ-7 ≥1.5). В исследование включались только пациенты, перенесшие в течение предыдущего года, по крайней мере, одно обострение бронхиальной астмы, потребовавшее лечение системными ГКС, обращение в отделение оказания неотложной помощи или госпитализации.
В исследовании TRIMARAN проводилось сравнение препарата Тримбоу® БДП/Г/ФФ 100 мкг /12.5 мкг/6 мкг по 2 дозы 2 раза/сут (N=579) с комбинацией с фиксированными дозами БДП/ФФ 100 мкг/6 мкг по 2 дозы 2 раза/сут (N=576). В исследовании TRIGGER проводилось сравнение препарата Тримбоу® БДП/Г/ФФ 200 мкг/12.5 мкг/6 мкг по 2 дозы 2 раза/сут (N=573) с применением только одной фиксированной комбинации БДП/ФФ 200 мкг/6 мкг по 2 дозы 2 раза/сут (N=576) или с добавлением к ней 2.5 мкг тиотропия 1 раз/сут (N=288) в качестве открытой группы с тройной терапией. Основная цель исследований состояла в том, чтобы продемонстрировать превосходство препаратов Тримбоу® БДП/Г/ФФ 100 мкг /12.5 мкг/6 мкг или БДП/Г/ФФ 200 мкг /12.5 мкг/6 мкг (по 2 ингаляции 2 раза/сут) над соответствующей двойной комбинацией с фиксированными дозами (со средними или высокими дозами иГКС/БАДД) в отношении комбинированных первичных конечных точек оценки эффективности (изменение ОФВ1 перед приемом очередной дозы на 26 неделе по сравнению с его исходными значениями и частота умеренных и тяжелых обострений в течение 52 недель).
Фармакокинетика
Фармакокинетические характеристики препарата Тримбоу®
Системная экспозиция беклометазона дипропионата, формотерола и гликопиррония была изучена в фармакокинетическом исследовании, проведенном у здоровых добровольцев. В этом исследовании сравнивались данные, полученные после приема однократной дозы препарата Тримбоу® в немаркетируемой лекарственной форме, содержащей удвоенную дозу гликопиррония от его одобренной дозы (4 ингаляции БДП/ФФ/Г 100 мкг/6 мкг/25 мкг) или после однократного приема "свободной тройной комбинации", состоящей из беклометазона дипропионата/формотерола (4 ингаляции по 100 мкг/6 мкг) и гликопиррония (4 ингаляции по 25 мкг). Сmax в плазме крови и системная экспозиция беклометазона дипропионата, беклометазона 17-монопропионата (основного активного метаболита беклометазона дипропионата) и формотерола после приема тройной комбинации с фиксированными дозами и "свободной тройной комбинации" были сопоставимыми. Для гликопиррония Сmax в плазме крови после приема фиксированной тройной комбинации и "свободной тройной комбинации" были сопоставимыми, тогда как его системная экспозиция была несколько выше после приема препарата Тримбоу®, чем при приеме "свободной тройной комбинации". В этом исследовании также изучали потенциальное фармакокинетическое взаимодействие между действующими веществами препарата Тримбоу® путем сравнения фармакокинетических данных, полученных после приема однократной дозы "свободной тройной комбинации", и данных после однократного приема тех же доз в комбинации беклометазона дипропионат/формотерол или тех же доз гликопиррония. Не было получено четких доказательств фармакокинетического взаимодействия, хотя "свободная тройная комбинация" показала преходящее незначительное повышение концентраций формотерола и гликопиррония в крови после ее однократного приема по сравнению с отдельным приемом ее компонентов (примечание: использованный в фармакокинетических исследованиях монопрепарат гликопиррония в дозируемом аэрозольном ингаляторе на рынке отсутствует).
Дозопропорциональность системной и легочной экспозиции беклометазона дипропионата была изучена в фармакокинетическом исследовании, проведенном у здоровых добровольцев с не продаваемыми на рынке составами препарата Тримбоу®, содержащими удвоенную дозу гликопиррония (в виде номинальной дозы). Это исследование проводило сравнение данных, полученных после однократного приема (4 ингаляции) препарата Тримбоу® БДП/Г/ФФ 200 мкг/25 мкг/6 мкг или однократного приема (4 ингаляции) препарата Тримбоу® БДП/Г/ФФ 100 мкг/25 мкг/6 мкг (оба являются не представленными на рынке составами, содержащими двойную от одобренной дозу гликопиррония). Лечение препаратом Тримбоу® БДП/Г/ФФ 200 мкг/25 мкг/6 мкг приводило к в 2 раза большей системной и легочной экспозиции беклометазона дипропионата и его главного метаболита (беклометазона 17-монопропионата) по сравнению с препаратом Тримбоу® БДП/Г/ФФ 100 мкг/25 мкг/6 мкг, что связано с разными дозами беклометазона дипропионата в этих двух составах. Системная и легочная экспозиция гликопиррония и формотерола была сопоставимой после двух видов лечения, хотя наблюдалась большая вариабельность Сmax гликопиррония бромида.
Сравнение фармакокинетических данных клинических исследований показало, что фармакокинетика беклометазона 7-монопропионата, формотерола и гликопиррония у пациентов с ХОБЛ, пациентов с бронхиальной астмой и здоровых добровольцев была сопоставимой.
Влияние применения спейсера на фармакокинетику
Прием препарата Тримбоу® с использованием спейсера АэроЧамбер Плюс (AeroChamber Plus) у пациентов с ХОБЛ увеличивает поступление из легких беклометазона 17-монопропионата, формотерола и гликопиррония (Сmax увеличилась на 15%, 58% и 60%, соответственно). Общая системная экспозиция (AUC0-t) незначительно уменьшалась для беклометазона 17-монопропионата (на 37%) и формотерола (на 24%), в то время как для гликопиррония она увеличивалась (на 45%) (см. также раздел "Режим дозирования").
Фармакокинетика у пациентов с почечной недостаточностью
Легкая почечная недостаточность и почечная недостаточность средней степени тяжести не влияла на AUC0-t беклометазона дипропионата, его метаболита беклометазона 17-монопропионата, формотерола и гликопиррония. Однако, у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (СКФ ниже 30 мл/мин/1.73 м2) наблюдалось до 2.5-кратное увеличение AUC0-t гликопиррония, как следствие значительного уменьшения его почечной экскреции (приблизительно 90% снижение почечного клиренса гликопиррония). Моделирование, проведенное с использованием фармакокинетической модели, показало, что даже при массе тела менее 40 кг в сочетании с СКФ ниже 27 мл/мин/1.73 м2 увеличение AUC0-t действующих веществ препарата Тримбоу® остается в диапазоне 2.5-кратного увеличения по сравнению с AUC0-t у обычных пациентов с медианными значениями этих ковариат.
Беклометазона дипропионат
Беклометазона дипропионат - это пролекарство со слабым сродством связывания с глюкокортикостероидными рецепторами. Под действием ферментов эстераз он подвергается гидролизу с образованием активного метаболита - беклометазона 17-монопропионата, который обладает более сильным местным противовоспалительным действием, чем пролекарство беклометазона дипропионат.
Всасывание, распределение и метаболизм
После ингаляции беклометазона дипропионат быстро абсорбируется из легких; его абсорбции предшествует почти полное превращение под воздействием присутствующих в большинстве тканей эстераз в активный метаболит - беклометазона 17-монопропионат.
Биодоступность активного метаболита связана с его абсорбцией в легких (36%) и из ЖКТ (абсорбция проглоченной части дозы). Биодоступность проглоченного неизмененного беклометазона дипропионата ничтожно мала, однако, его пресистемное метаболическое превращение в беклометазона 17-монопропионат приводит к тому, что часть проглоченной дозы (41%) всасывается в виде активного метаболита. При увеличении ингаляционной дозы наблюдается приблизительно линейное увеличение системной экспозиции.
После ингаляции беклометазона дипропионата абсолютная биодоступность неизмененного беклометазона дипропионата составляет 2%, а беклометазона 17-монопропионата - 62% от номинальной дозы.
После в/в введения распределение беклометазона дипропионата и его активного метаболита характеризуется высоким плазменным клиренсом (150 л/ч и 120 л/ч, соответственно), малым Vd в состоянии достижения равновесной концентрации в крови у беклометазона дипропионата (20 л) и более высоким Vd в состоянии достижения равновесной концентрации в крови у его активного метаболита (424 л). Связь с белками плазмы крови умеренно высокая.
Выведение
Беклометазона дипропионат выводится, главным образом, через кишечник, в основном в виде полярных метаболитов. Почечная экскреция беклометазона дипропионата и его метаболитов является незначительной. Элиминационные T1/2 беклометазона дипропионата и беклометазона 17-монопропионата составляют 0.5 ч и 2.7 ч, соответственно.
Фармакокинетика у пациентов с печеночной недостаточностью
Фармакокинетика беклометазона дипропионата у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась. Однако при печеночной недостаточности не ожидается изменения фармакокинетики и профиля безопасности беклометазона дипропионата, т.к. он подвергается очень быстрому метаболизму под влиянием ферментов эстераз, присутствующих в жидком содержимом тонкого кишечника, сыворотке крови, легких и печени, с образованием более полярных продуктов: беклометазона 21-монопропионата, беклометазона 17-монопропионата и беклометазона.
Формотерол
Всасывание и распределение
После ингаляции формотерол всасывается в легких и из ЖКТ (от 60% до 90% ингаляционной дозы проглатывается после ингаляции). Как минимум, 65% проглоченной части дозы абсорбируется в ЖКТ. После приема внутрь Сmax неизмененного формотерола в плазме крови достигается в течение 0.5-1 ч. Связь с белками плазмы крови у формотерола составляет 61-64%, при этом 34% формотерола связывается с альбумином. В диапазоне концентраций, которые отмечаются после применения терапевтических доз, не наблюдалось насыщения связи формотерола с белками плазмы крови. При приеме внутрь T1/2 составляет 2-3 ч. При ингаляции от 12 мкг до 96 мкг формотерола абсорбция формотерола является линейной.
Метаболизм
Формотерол активно метаболизируется, главным путем метаболизма является прямая конъюгация на уровне фенолгидроксильной группы. Конъюгат с глюкуроновой кислотой является неактивным. Вторым главным путем метаболизма формотерола является О-деметилирование с последующей конъюгацией на уровне фенол-2’-гидроксильной группы. В O-деметилировании формотерола участвуют изоферменты системы цитохрома Р450: CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19. Метаболизм формотерола, по-видимому, осуществляется в основном в печени. Формотерол в терапевтически значимых концентрациях не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450.
Выведение
Суммарная почечная экскреция формотерола после однократной ингаляции из порошкового ингалятора линейно увеличивается в диапазоне доз от 12 до 96 мкг. В среднем 8% и 25% дозы выводится в виде неизмененного и общего формотерола, соответственно. Исходя из плазменных концентраций формотерола после его однократной ингаляции в дозе 120 мкг 12 здоровыми добровольцами, было определено среднее значение его элиминационного T1/2, составляющее 10 ч. Право- и левовращающие энантиомеры формотерола, выводящиеся почками, составляли 40% и 60% от количества неизмененного активного вещества в моче, соответственно. Относительное соотношение этих двух энантиомеров остается постоянным в изучаемом диапазоне доз; нет данных об относительном накоплении одного или другого энантиомера при курсовом приеме формотерола.
У здоровых добровольцев после приема внутрь формотерола (40-80 мкг) 6-10% дозы обнаруживалось в моче в виде неизмененного формотерола; 8% дозы - в виде глюкуронида. В общей сложности, 67% от принятой внутрь дозы формотерола выводится почками (преимущественно в виде метаболитов), остальная часть дозы - кишечником. Почечный клиренс формотерола составляет 150 мл/мин.
Фармакокинетика формотерола у пациентов с печеночной недостаточностью
У пациентов с печеночной недостаточностью фармакокинетика формотерола не изучалась, однако, т.к. формотерол преимущественно выводится с помощью печеночного метаболизма, можно ожидать увеличения его системной экспозиции у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Гликопирроний
Всасывание и распределение
Гликопирроний имеет структуру четвертичного аммониевого соединения, которая ограничивает его прохождение через биологические мембраны и обусловливает его медленную, вариабельную и неполную абсорбцию из ЖКТ. После ингаляции гликопиррония легочная биодоступность составляла 10.5% (при приеме активированного угля), в то время как его абсолютная биодоступность составляла 12.8% (без приема активированного угля), что подтвердило ограниченную абсорбцию проглоченного гликопиррония из ЖКТ и показало, что более 80% системной экспозиции гликопиррония связано с его абсорбцией в легких. При повторных ингаляциях доз гликопиррония от 12.5 до 50 мкг 2 раза/сут с помощью дозированного аэрозольного ингалятора у пациентов с ХОБЛ гликопирроний показал линейную фармакокинетику с небольшим системным накоплением в состоянии достижения Css в крови (медиана коэффициента накопления 2.2-2.5).
Vd ингаляционного гликопиррония выше по сравнению с его в/в инфузионным введением (6420 л и 323 л соответственно), что отражает более медленную элиминацию после ингаляции.
Метаболизм
Метаболизм гликопиррония in vitro (микросомы печени и гепатоциты человека, собаки, крысы, мыши и кролика) был сопоставимым у разных видов, а основной метаболической реакцией было гидроксилирование на фенильном или циклопентильном кольцах. Было установлено, что CYP2D6 является единственным изоферментом, участвующем в метаболизме гликопиррония.
Выведение
Среднее значение T1/2 гликопиррония у здоровых добровольцев составляло приблизительно 6 ч после его в/в введения, в то время как при ингаляционном приеме в состоянии достижения Css гликопиррония в крови у пациентов с ХОБЛ он колебался от 5 до 12 ч. После однократного в/в введения гликопиррония 40% введенной дозы выводилось с мочой в течение 24 ч. У пациентов с ХОБЛ, получавших повторные ингаляции гликопиррония 2 раза/сут, процент дозы, выводимой с мочой, в состоянии достижения Css в крови составлял от 13.0% до 14.5%. Средние значения почечного клиренса были сопоставимыми при всем диапазоне тестируемых доз, а также после однократных и повторных ингаляций (диапазон колебаний почечного клиренса 281-396 мл/мин).
Особые указания
Препарат не предназначен для применения при острых состояниях
Препарат Тримбоу® не показан для лечения острых эпизодов бронхоспазма или лечения острого обострения ХОБЛ, т.е. для экстренной (ургентной) бронхорасширяющей терапии.
Гиперчувствительность
Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности немедленного типа после применения препарата Тримбоу®. При возникновении симптомов, подозрительных на развитие аллергических реакций, в частности - ангионевротического отека (включая затруднение дыхания или глотания, отечность языка, губ и лица), крапивницы, или кожной сыпи, применение препарата должно быть немедленно прекращено, а пациенту следует назначить альтернативное лечение.
Парадоксальный бронхоспазм
После ингаляции препарата может возникнуть парадоксальный бронхоспазм с возникающими сразу после введения препарата усилением свистящего дыхания и одышки. Это состояние следует немедленно купировать с помощью быстродействующего ингаляционного бронходилататора (препарата для купирования бронхоспазма). Применение препарата Тримбоу® следует немедленно прекратить, оценить состояние пациента, а в случае необходимости назначить альтернативную терапию.
Ухудшение состояния
Рекомендуется не прекращать резко лечение препаратом Тримбоу®. Если пациенты считают лечение неэффективным, следует продолжать лечение, но обратиться за медицинской помощью. Увеличение количества ингаляций быстродействующих бронхолитиков указывает на ухудшение течения основного заболевания и требует повторной оценки проводимой терапии. Внезапное и прогрессирующее усиление симптомов ХОБЛ потенциально опасно для жизни, и пациенту должно быть проведено срочное медицинское обследование.
Сердечно-сосудистые эффекты
Вследствие наличия в составе препарата бета2-адреномиметика длительного действия и агониста мускариновых рецепторов длительного действия препарат Тримбоу® следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями сердечного ритма, особенно при атриовентрикулярной блокаде III степени и тахиаритмиях (учащенное и/или нерегулярное сердцебиение, включая фибрилляцию предсердий), а также при идиопатическом субвальвулярном (подклапанном) аортальном стенозе, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, тяжелых заболеваниях сердца (особенно при остром инфаркте миокарда, ИБС, застойной сердечной недостаточности), окклюзионных сосудистых заболеваниях (особенно артериосклеротических), артериальной гипертензии и аневризме. Следует также соблюдать осторожность при лечении препаратом Тримбоу® пациентов с установленным или предполагаемым удлинением интервала QTc (QTc >450 мсек для мужчин или >470 мсек для женщин) как врожденным, так и вызванным лекарственными препаратами. Пациенты с диагностированными вышеописанными состояниями сердечно-сосудистой системы исключались из клинических исследований с препаратом Тримбоу®. Ограниченные данные, полученные у пациентов с бронхиальной астмой с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями или факторами риска их развития свидетельствуют в пользу того, что эти пациенты также подвержены более высокому риску развития побочных реакций, таких как местные грибковые инфекции или дисфония (см. раздел "Побочное действие").
Если планируется проведение общей анестезии галогенизированными анестетиками, необходимо, чтобы препарат Тримбоу® не применялся, как минимум, за 12 ч до начала общей анестезии из-за риска развития нарушений сердечного ритма.
Следует также соблюдать осторожность при применении препарата Тримбоу® у пациентов с тиреотоксикозом, сахарным диабетом, феохромоцитомой и нескорректированной гипокалиемией.
Пневмония у пациентов с ХОБЛ
У пациентов с ХОБЛ, принимающих иГКС, наблюдалось увеличение частоты развития пневмонии, в т.ч. пневмонии, потребовавшей госпитализации пациента. Имеются некоторые доказательства увеличения риска развития пневмонии при увеличении дозы ГКС, который, однако, не был убедительно показан во всех исследованиях.
Не существует убедительных клинических доказательств внутригрупповых различий в величине риска пневмонии у разных иГКС.
Врачи должны быть насторожены в отношении возможности развития пневмонии у пациентов с ХОБЛ, поскольку клинические проявления таких инфекций маскируются симптомами обострения ХОБЛ.
Факторами риска для развития пневмонии у пациентов с ХОБЛ являются курение, пожилой возраст, низкий индекс массы тела и тяжелое ХОБЛ.
Системные эффекты ГКС
Системные эффекты могут возникать при применении любых иГКС, особенно при применении их в высоких дозах и в течение длительного времени. Суточная доза препарата Тримбоу® соответствует средней дозе ингаляционных ГКС, соответственно. Кроме этого при применении иГКС возникновение системных эффектов является менее вероятным, чем при приеме ГКС внутрь. Возможные системные эффекты включают: синдром Кушинга, "кушингоид", угнетение функции надпочечников, замедление роста, уменьшение минеральной плотности костной ткани, катаракту, глаукому, и более редко психологические или поведенческие эффекты, включая психомоторную гиперактивность, нарушения сна, тревожность, депрессию или агрессивность (особенно у детей). Поэтому важно регулярно проверять состояние пациента, а доза иГКС должна снижаться до наименьшей дозы, поддерживающей эффективный контроль над бронхиальной астмой (см. раздел "Режим дозирования").
Препарат Тримбоу® следует принимать с осторожностью у пациентов с активным и латентным туберкулезом легких, грибковыми и вирусными инфекциями дыхательных путей.
Гипокалиемия
При лечении бета2-адреномиметиками может развиваться потенциально серьезная гипокалиемия. Это может вызывать нежелательные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы. Особую осторожность рекомендуется соблюдать при тяжелой форме ХОБЛ, т.к. гипоксия может потенцировать этот нежелательный эффект. Гипокалиемия также может усиливаться при одновременном применении других лекарственных препаратов, которые могут вызывать гипокалиемию, таких как производные ксантина, минерало- и глюкокортикостероиды, а также диуретики (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").
При применении большого количества бронходилататоров быстрого действия также рекомендуется соблюдать осторожность. В таких ситуациях рекомендуется мониторировать содержание калия в сыворотке крови.
Гипергликемия
Ингаляция формотерола может вызвать повышение концентрации глюкозы в крови. Поэтому во время лечения следует мониторировать концентрацию глюкозы в крови, в соответствии с общепринятыми рекомендациями для пациентов с сахарным диабетом.
Антихолинергический эффект
Гликопирроний следует применять с осторожностью у пациентов с закрытоугольной глаукомой, гиперплазией предстательной железы или задержкой мочи. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах острой закрытоугольной глаукомы и должны быть проинструктированы прекратить прием препарата Тримбоу® и немедленно обратиться к лечащему врачу при появлении любых из этих признаков или симптомов.
Кроме этого, вследствие антихолинергического эффекта гликопиррония длительное одновременное применение препарата Тримбоу® и других содержащих антихолинергические средства препаратов не рекомендуется (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").
Пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени
У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в проведении диализной терапии, особенно в сочетании со значительным снижением массы тела, препарат Тримбоу® следует применять только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск (см. раздел "Фармакокинетика"). Такие пациенты должны наблюдаться на предмет развития потенциальных нежелательных реакций.
Пациенты с печеночной недостаточностью тяжелой степени
У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени препарат Тримбоу® следует применять только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск (см. раздел "Фармакокинетика"). Такие пациенты должны наблюдаться на предмет развития потенциальных нежелательных реакций.
Зрительные нарушения
При применении системных и местных кортикостероидов может наблюдаться нарушение зрения. Если у пациентов появляются такие симптомы, как помутнение зрения или другие нарушения зрения, пациенту необходимо обратиться к офтальмологу для оценки возможных причин нарушения зрения, которые могут быть связаны с катарактой, глаукомой или редкими заболеваниями, такими как центральная серозная хориоретинопатия, о которой сообщалось после применения системных и местных кортикостероидов.
Профилактика инфекций полости рта и глотки
Для уменьшения риска развития инфекций полости рта и глотки пациентам рекомендуется после ингаляции в предписанной дозе прополоскать рот и горло водой, не проглатывая ее, или почистить зубы.
Терапия постепенным снижением доз
Состояние пациентов должно регулярно оцениваться врачом для того, чтобы их дозы беклометазона/гликопиррония/формотерола оставались оптимальными, и изменялись только по рекомендации врача. Дозы следует постепенно снижать до наименьших, при которых сохраняется контроль над симптомами бронхиальной астмы.
Вспомогательные вещества
Этот препарат содержит 9.856 мг этанола в одной аэрозольной дозе, что эквивалентно 17.712 мг в двух аэрозольных дозах. Имеется теоретическая возможность взаимодействия у особо чувствительных пациентов, принимающих дисульфирам или метронидазол.
Баллончик находится под давлением: не подвергать воздействию высокой температуры (выше 50°С), не протыкать, не бросать в огонь, даже пустой.
В пределах указанного срока годности пациенты могут хранить применяемый препарат при комнатной температуре (не выше 25°С) в течение 4 месяцев.
Дату начала хранения при комнатной температуре следует отмечать на упаковке. Хранение применяемого препарата в холодильнике недопустимо.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Препарат Тримбоу® или не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.
Условия хранения и отпуска из аптек
По рецепту
При температуре + 2-8°С, в защищенном от солнца месте, вдали от нагревательных приборов. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.
Регистрационные данные
Международное непатентованное названиеБеклометазон + гликопиррония бромид + Формотерол
Форма выпускаАэрозоль для ингаляций дозированный.
СоставАэрозоль для ингаляций дозированный в виде прозрачного раствора от бесцветного до желтоватого цвета.
1 доза
беклометазона дипропионат (в пересчете на безводное вещество) 0.1 мг
гликопиррония бромид (в пересчете на гликопирроний) 0.0125 мг (0.01 мг)
формотерола фумарата дигидрат 0.006 мг
Вспомогательные вещества: этанол безводный - 8.856 мг, хлористоводородная кислота 1М - 0.01344 мг, норфлуран - 64.81206 мг.
АТХ:
Регистрация Лекарственное средство ЛП-006909 от 09.04.21 - Действующее
Дата переоформления: 27.12.21Владелец рег.удостоверения:Кьези Фармацевтичи С.п.А.. ПроизводительCHIESI FARMACEUTICI, S.p.A. (Италия) или ФАРМСТАНДАРТ-ЛЕКСРЕДСТВА, ОАО (Россия
Фармгруппа: Адренергические средства и другие препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей
Информация предоставлена:
